07探讨分析
《专利法》第22条第3款规定，“创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步”。
对于杂质化合物，它的创造性如何体现呢？笔者认为应当从为什么要研究杂质化合物，也就是研究杂质化合物要解决的技术问题入手。
（一）为什么要研究杂质？
药品的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用，即有效性和安全性。杂质研究是药物质量研究的一项重要内容。由于药品在临床使用过程中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。除此之外，杂质也可能影响药物的稳定性和疗效。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
简单而言，杂质研究，要解决的技术问题是控制、提升药品质量和安全性。
（二）杂质的分类
药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。其中，残留溶剂是已知的，无机杂质通常也是已知的，有机杂质包括原料、工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的。
我们这里讨论的新杂质化合物，通常就是属于化学结构一般与活性成分类似或具有渊源关系的有机杂质。
（三）杂质的控制——“量的控制是常规，毒性的发现预料不到”
杂质的控制最终体现在对其限度的控制，安全性是考虑的前提。例如，《化学药物杂质研究的技术指导原则》中，根据药物日剂量的不同，对杂质的报告限度、鉴定限度、质控限度进行了要求。对于低于报告限度的未知杂质，基于生产可行性等，一般不会进行考察；对于未超过鉴定限度的杂质一般不需要进行结构研究；对于超过鉴定限度的杂质应做进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。
也就是说，如果杂质没有毒性，也不影响药效，含量很少，本领域技术人员一般是没有强烈的动机去考察。反之，原则上应当遵循相关标准的要求，对杂质进行报告、分析、鉴定、控制。到这里，笔者先得出第一层分析结论，新的杂质化合物要有创造性：
1.应当是解决“控制、提升药品质量和安全性”技术问题的必要杂质；
2.基于限度要求鉴定得到的新杂质，这是对化学药品质量和安全性的基本要求指导下的常规操作，且无预料不到的技术效果；
3.如果发现杂质具有特殊的生理活性或毒性，这种性质是无法预料的，无论是否达到质控限度，都应当引起重视，并适当提高限度要求。
（四）但只要发现了有副作用的新杂质化合物，该新杂质就有创造性吗？
我们前面提到杂质的研究应当是解决“控制、提升药品质量和安全性”技术问题，该技术问题解决比较的对象应当是现有技术。
对于创新药而言，现有技术就是该创新药本身。有副作用的新杂质化合物的发现从客观上对该药物的安全性做出了更高的要求。笔者认为，一般是可以认可杂质化合物的创造性。
对于仿制药而言，现有技术原则上是被仿制药。《国家药品安全“十二五”规划》中，要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致。仿制药其杂质控制的目标是杂质水平不应超过被仿产品。既然要求一致，那为什么会出现新杂质呢？
一种情况，新杂质可能是原研药中存在但根据其遵循的含量标准或当时安全性试验所限，未进行充分研究，未对其进行结构鉴定、安全性评价的化合物；另一种情况，也可能是原研药中不存在，由于仿制药原料、工艺和储藏条件等的不同，新产生的杂质。
对于第一种情况，仿制药企业首次发现具有副作用的杂质，是对药品安全性更全面深入的研究，能更进一步控制提升产品的安全性。笔者认为，可以认可其杂质化合物的创造性。
对于第二种情况，仿制药新增了有毒性的杂质，基于原研药，该仿制药的质量和安全性可能连一致性都未达到，更不用说提升了。一个成绩从50分进步到70分的孩子，我们当然鼓励他的进步，但能说他比80分的孩子成绩更好吗？此时的新杂质只解决了该仿制药企业自身的问题，而不是基于现有技术普遍存在的技术问题，恐怕无法认可其创造性。
特殊情况下，原研药可能难以获得进行对比研究，可以采用质量优良的在发达国家上市的，甚至其他可获得的市售同品种仿制药。但如果没有任何参比制剂或参比制剂质控较差的话，无法判断其药品质量的一致性。简单而言，仿制药本身不是现有技术（除非仿制药的质量超过了原研药），它与现有技术要具有可比性，至少该新杂质是现有技术中较大可能存在的，这是杂质化合物能够具备创造性的前提。
（五）杂质的可预期性
那么我们再来看可预期性问题。
从杂质产生的途径来看，合成过程中不同的原料、工艺过程或工艺参数会直接导致杂质谱的不同，而研发者可以根据反应机理预测可能会产生哪些杂质；但杂质预测也具有不确定性，因为有些科学规律未必被完全掌握，可能会产生一些无法预测的杂质。这时就需要一个预测的可能性，甚至相关数据的证明。降解过程中，一般原研药和仿制药有共有的降解杂质谱。
（六）分析总结
根据以上的分析，对于新杂质化合物的创造性，笔者观点如下：
1. 如果仅是单纯发现了新杂质，未提及其量和副作用：
无法体现该新杂质研究的意义，即无法看出杂质对药物的安全性或质量有任何影响，其发现缺乏实际价值，并无必要应用于对照品，无创造性。
2. 如果因限度原因发现了新杂质：
只能说明无论从“药物一致性评价”还是现有技术对杂质含量的要求上，都体现了该药物的质量不如现有技术或不符合要求，本应当对杂质进行报告、鉴定或质控，对工艺等进行优化改进，并没有预料不到的技术效果，无创造性。
3. 如果发现具有副作用的新杂质：
该种新杂质化合物或其用途有创造性的首要前提是，该杂质为现有技术中可预期存在的杂质：
（1）如果从说明书和现有技术中，可预期现有技术中可能存在但未报道新杂质，且首次发现其毒副作用，为预料不到的技术效果，解决了现有技术中未教导的关于该杂质导致的安全性问题，化合物和用途有创造性；
（2）如果从说明书和现有技术中，无法预期在现有技术中可能存在该杂质，无法判断于现有技术，是否能控制和提高药物质量和安全性（除非说明药物是否在其他方面有比现有技术先进的地方等等，以作为允许产生新杂质并控制的理由）。
08撰写建议
基于上述创造性的分析，如果要证明化合物的创造性，建议申请人在说明书中对杂质的来源、含量、副作用进行说明或给出必要的实验数据支撑。
另外，从杂质化合物公开充分问题的角度，由于杂质化合物解决的技术问题（非审查员确定的实际解决的技术问题）能够作为某特定药品的对照品，进而保障该药品质量。
笔者认为，杂质化合物相关专利说明书中应当充分公开的内容如下：
1. 化合物制备和确认；
2. 药品中客观含有该杂质化合物（如不充分公开，则无法证明药品与杂质间的关联关系，以及可以作为对照品应用）(注释1)。
注释1：
在994专利中，复审委认为“对于某种化合物而言，其高纯产品在相应的仪器分析中可用作对照品或标准品也是本领域技术人员的公知常识”，“至于使用何种本领域技术人员可以根据实际应用场景，采用本领域常规的测试方法和测试体系进行操作”。
二审法院认为“在各方当事人均确认本专利说明书中已经充分公开了桂哌齐特氮氧化物的确认和制备的前提下，本专利说明书公开了其作为标准品/对照品的应用，即公开了桂哌齐特氮氧化物的一个用途，满足了专利法第二十六条第三款规定的要求”。
上述观点均认为，专利中公开了桂哌齐特氮氧化物的制备，结合公知常识，也就当然公开了其可以作为对照品的应用。但笔者认为，上述认定忽略了非常重要的一点，专利要解决的技术问题不是作为对照品，而是作为桂哌齐特的对照品。那么，这个问题的前提是，桂哌齐特中确实存在桂哌齐特氮氧化物这一杂质。
然而，在994专利以及笔者检索分析的48项杂质化合物相关专利中，几乎所有专利只是在背景技术中提到药品中有要求保护的杂质化合物，而在发明内容、实施方式中并有任何记载能够确定该杂质客观存在在药品中。
参考资料：国家食品药品监督管理总局药品审评中心. 化学药物杂质研究技术指导原则[EB/OL]。
来源：《SOOIP大数据》