RNA生物农药是基于RNA干扰（RNAi）技术开发的新型生物农药，其通过外源双链RNA（dsRNA） 特异性沉默靶标基因的表达，实现对病虫害的精准防控，被誉为农药发展史上的第三次革命。2023年12月，美国环境保护署（EPA）批准登记全球首款可喷洒RNA杀虫剂CalanthaTM，这一里程碑事件标志着RNA生物农药正式进入商业化应用阶段。
本文系统综述了RNA生物农药的发展历程，即从1998年RNAi机制的发现到2023年首款产品的成功上市，重点阐述了其在靶向性、环境友好性、研发周期等方面的技术优势。同时，深入分析了当前RNA生物农药产业化进程中面临的技术瓶颈、监管挑战和市场推广等问题。最后，基于我国在该领域的研发 现状，呼吁加强产学研协作，完善技术标准与政策法规，以推动RNA生物农药在我国的产业化进程，为全球农业 可持续发展提供新的解决方案。
1998年，美国科学家Fire等证实外源双链RNA（doublestranded RNA，dsRNA）能够引起生物体的内源mRNA特异性降解，导致靶标基因沉默，他们将这种现象命名为RNA干扰（RNA interference，简称 RNAi）。2006年，Andrew Z. Fire和Craig C. Mello两位科学家因发现RNAi的作用机理被授予诺贝尔生理 或医学奖。后续的研究进一步证明，dsRNA进入细胞后被胞内的Dicer酶加工成21～25 nt的小干扰RNA （small interference RNA，siRNA），这 些 siRNA 与一些功能蛋白组合形成 RNA 诱导沉默复合体 （RNAinduced silencing complex，RISC），并利用siRNA的反义链通过互补配对识别特定基因转录的mRNA 并将其降解，最终导致目标基因无法翻译成有功能的蛋白，造成该基因功能的缺失。这种机制普遍存在于各种动物、植物及微生物之中，因此，RNAi作为一种非常实用的技术，不仅能够用于基因功能研究，而且还可用于生物医药和生物农药的开发。
关于基因功能研究，就是利用RNAi高度特异性的靶标基 因沉默机制，当外源dsRNA特异性抑制目的基因的表达以后，根据靶标物种生理功能缺失或缺陷，从而推断靶标基因的功能，尤其是对于那些无法进行基因编辑的非模式生物，RNAi技术是一个非常简便的基因功能研究工具。此外，RNAi技术在生物医药和生物农药研发领域已经展现出巨大的应用潜力，在生物 农药领域，RNA农药开启了农药史上的第三次革命，为农业病虫害防治提供了绿色高效的新型生物制剂。近年来，关于RNAi技术的作用机制已经有多篇相关综述报道，本文着重介绍最新的应用概况及其在生物农药开发方面的优势
1 RNAi技术的应用概况
1.1 RNAi技术在生物医药领域的商业化及其对生物农药开发的启迪
在RNAi技术被研究20年后，全球首款RNAi药物Patisiran于2018年获得美国食品药品监督管理局（U. S. Food and Drug Administration，FDA）上市许可，成为全球第一个获批的siRNA类小核酸药物。这款 RNAi药物由Alnylam公司开发，主要用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性引起的多发性神经病变hATTR 。作为一个里程碑事件，这款新药的获批激发了整个RNAi医药领域的研发热情。随后，该公司分别在2019年和2020年又有2款RNAi新药获准上市销售，而且这3款RNAi药物均是针对罕见病 治疗的“孤儿药”。 小核酸药物的适应证涵盖范围非常广泛，除了可用于治疗肿瘤和罕见病外，也可用于治疗病毒性疾 病、肾脏疾病、心血管疾病及代谢类疾病等常见病。例如，2020年发布的新型RNAi药物Inclisiran可用于人类高脂血症的管理，也是第一款用于人类常见疾病的RNAi疗法。因此，RNAi药物具有十分广阔的 市场规模，预计到2025年，小核酸药物的销售额将突破100亿美元。特别值得注意的是，2023年11月11 日在美国心脏协会年会上发布的Zilebesiran Ⅱ期临床结果引起业内的极大兴趣。Zilebesiran作为一款 RNAi药物，通过减少血管紧张素原水平，有望成为一种长效高血压治疗药物。Zilebesiran Ⅱ期临床结果更加肯定了每6个月1次单剂量皮下注射具有显著的降压效果和良好的安全性。
回顾RNAi生物医药从实验室到商业化的路径，可以说是充满了曲折与挑战。2006年，当RNAi技术获得诺贝尔生理或医学奖后，生物医药领域纷纷投入重金布局。生物医药巨头默沙东公司以11.5亿美元 买下Sirna公司，后者则与Alnylam公司达成10亿美元的合作。但是，在当时的技术背景下，很快由于递送技术的限制而导致研发进入低谷，有人甚至提出了“Is RNAi Dead”这样的困惑。到2012年，罗氏集团 和诺华集团几乎同时终止了RNAi药物的研发，而重金布局的默沙东公司则折价把Sirna公司卖给了Alnylam公司。随着科技创新，研发过程中遇到的问题逐个被突破，产品的产业化得以向前顺利推进。几年后，Alnylam公司走出了困境，成功跨过了行业发展的至暗时期，并于2018年推出了全球首款RNAi新 药，成为RNAi医药领域的开拓者。截至2025年3月，全球共推出了7款用于治疗人类疾病的RNAi药物。RNAi药物的成功上市，除了科技贡献以外，监管部门、科研机构、投融资机构与产业公司的密切协作也是确保该技术走向市场的关键，并成为该技术走向市场后健康发展的保障。RNAi技术在生物医药的成功应用也为其在生物农药领域的研发提供了有益的借鉴和启迪，相信 RNAi技术在保障全球的粮食安全领域一定能发挥其应有的作用。
1.2 RNAi技术在农业领域的商业化进展
RNAi技术在农业领域也得到了广泛研究。它不仅可用于作物品质改良，也可用于作物病虫草害的 防控，尤其是那些对多种化学农药产生抗性、对作物安全生产造成严重威胁的重大病虫草害，RNAi技术 为人类提供了一个新的选择，因此，被称为“农药历史上的第三次革命”。
在RNA生物农药领域，可以利用植物表达害虫的dsRNA获得抗虫植物，这种应用方式称为植物源保护 剂或植物嵌入式农药（Plant Incorporated Protectant，PIP），而将基于喷洒的RNAi农药称为非植物源保护剂 （NonPIP）。2017年，美国环境保护署（EPA）批准了转基因玉米MON87411的商业化种植，这是全球第一款 PIP抗虫作物，并于2021年获得中国农业农村部转基因安全许可证书。该产品商品名为SmartStax® Pro，由原孟山都公司（已被拜耳公司并购）以玉米根萤叶甲（Diabrotica virgifera virgifera）体内的DvSnf7基因为靶标，通过玉米表达该基因的dsRNA来提高玉米的抗虫性。随后，科迪华公司又培育出了表达dsIPD072Aa 和dsDvSSJ1的抗虫玉米DP23211，并获得澳新食品标准局的上市批准。拜耳公司开发的转基因玉米 MON95275和VT4PROTM，以及科迪华公司开发的转基因玉米VorceedTMEnlist，这些新产品不仅具有抗虫功能，还具有抗除草剂功能。 除了PIP类RNA生物农药外，近年来，利用外源合成的dsRNA为主要成分开发的可喷施型生物农药 的研究和商业化应用受到了越来越多的关注。科罗拉多马铃薯甲虫严重危害马铃薯、茄子等作物，每年造成全球5亿多美元的作物损失。这种害虫已经对现有的50多种农药产生了抗药性，几乎对所有主要的农药活性成分产生了抗性。2023年12月22日，EPA批准登记了基于RNAi技术的生物农药Ledprona ，也是世界上第一种允许商业使用的可以喷洒在作物上的RNA生物农药。该产品的成功上市对世界各国 在RNA生物农药的研发将起到极大的推动作用。这款农药由GreenLight Biosciences公司以CalanthaTM为名进行销售。EPA在其官方通告中指出，“这种技术取代了毒性更大的化学农药，为农民应对气候变化的挑战提供了额外的工具，并有助于耐药性管理”。这款新农药的问世，也促进了新型生物农药法规的改进。目前国际上已经获批上市的PIP和NonPIP类RNA生物农药。值得关注的是，2023年2月27日，美国环境保护署新版农药改进法案PRIA 5生效，该法案充分考虑了近几年新兴技术的发展，并为部分新兴技术专门设立了相应的登记类型，其中就包括RNA生物农药的登记。该法案将外源喷洒型RNA生物农药的登记纳入植物嵌入式农药（PIP）中进行管理。这些措施也为其他国家在RNA生物农药的分类管理方面提供了借鉴。在病虫害防控领域，RNAi技术通过dsRNA沉默有害生物生长发育过程中重要基因的表达，导致其生长发育障碍或者死亡，从而降低有害生物对农作物的侵害，实现病虫害防治，进而达到农作物安全生产的目的。
利用RNAi技术进行病虫害防治具有防治目标专一、靶标开发便捷、应用方便易于操作、绿色无污染、无残留及环境兼容性强等众多优势，完全符合公众对于绿色农药的需求。同时，多款基于喷洒的RNA生物农药已经提交或者准备提交EPA审核。例如，瓦螨（Varroa destructor）是蜜蜂的主要害虫，已经对几乎所有可用的农药产生了抗性，GreenLight Biosciences公司基于RNAi技术开发的防治瓦螨的RNA 产品已经于2023年12月提交EPA，该药的英文通用名“Vadescana”于2024年7月31日获得了国际标准化 组织的正式认可。2025年5月29日，EPA宣布，拟批准GreenLight Biosciences公司的一款基于RNAi的新型生物农药——Vadescana ，用于控制蜜蜂巢穴中的瓦螨。
我国在利用RNAi技术进行病虫害防治领域的基础研究中，无论是在PIP还是在NonPIP领域的基础 研究均有领先优势。早在2011年，我国科研人员Wang等就证明可以利用RNAi技术开发喷洒式 RNA生物农药；在2015年，Li等证实植物可以通过根系吸收dsRNA ，并将其传递到在作物上取食的昆虫，从而发挥基因干扰作用。但在应用研究方面，由于缺乏规模化、系统化的研发投入，更缺乏成建制的研发机构参与，目前与国际上农化巨头之间还存在一定的差距。但是，我国也正在积极进行RNA生物农 药的产业化开发。上海植生优谷生物技术有限公司是一家专门进行RNA生物农药产业化开发的公司，目前已经搭建了靶标基因筛选、dsRNA规模化生产以及精准高效的dsRNA稳定递送系统。未来，需要在加 快研发的同时，建立与RNA生物农药相匹配的研发、应用、生产等技术标准，完善相应的法律法规对生产进行指导与监管，以此来促进RNA生物农药的商业化进程。
2 RNA生物农药的特点及其优势
RNAi是一种转录后的基因沉默机制，适当的dsRNA片段进入生物体就可以发挥基因干扰作用。由于进入生物体内的dsRNA片段不可能插入到生物的基因组中，也不会被翻译成有功能的蛋白质，因此，利用该技术开发的生物农药不会改变目标生物的基因组，不存在生物安全隐患。其具体的特点和优势主要体现在如下几个方面：
2.1 靶向性强，可实现病虫害的精准防控
RNA生物农药是通过核苷酸序列互补配对来识别目标基因，并对目标基因的mRNA序列其进行切割，导致目标基因沉默、生物功能缺失、有害生物发育停滞或死亡，从而达到病虫害防控的目的。只有siRNA与目标mRNA精准配对才能被有效切割，1～2个碱基的错配可以显著降低基因干扰的效果。因此，通过有效设计，RNA生物农药能够针对特定害虫和病原体进行精准防控，可以有效避免对非靶标生物的影响。当然，除了精准防控之外，利用序列互补配对原则，也可以获得广谱性或多效价的RNA生物农药。在充分田间调查的基础上，针对某种作物上同步危害的多种害虫及其同源序列，还可以设计出具有广谱杀虫作用的RNA生物农药，同时还可以利用生物信息学分析最大限度地避开非常靶标物种和益虫的 基因序列，实现目标害虫的精准防控。
2.2 原药易降解，环境兼容性好
RNA生物农药的核心成分为dsRNA ，dsRNA在自然环境中很容易被植物表面、昆虫体内体外、以及土壤中存在的各种核酸酶降解，其降解的终产物为核苷酸，是自然界大量存在的天然产物，可以作为动植物营养成分被循环利用。因此，RNA生物农药对环境的影响极小，具有良好的生态安全性。
2.3 转录后沉默，具有良好的生物安全性
RNAi是一种转录后基因沉默机制，RNA生物农药只是暂时关闭害虫特定基因转录后的翻译来发挥作用。因此以mRNA为靶标不会改变害虫或病原体的基因组，不会出现编辑DNA所带来的长期不可逆风险，避免了因生物遗传变异而导致的生物安全风险，具有良好的生物安全性。
2.4 靶标广泛，易于进行抗性管理
可以针对同一种害虫的多个基因设计不同的RNA生物农药，通过交叉或轮换应用降低害虫产生抗性的风险，而且在害虫产生抗性时可以快速调整，有效解决病虫害对农药产生抗性的问题。
2.5 开发周期短，开发成本低
与传统化学农药相比，RNA生物农药的研发周期通常较短。由于RNA是一种核苷酸序列，遵循碱基互补配对的机制，为智能化药物设计提供了可能。可以利用这一特点，实现RNA生物农药的快速、智能化 靶标设计。此外，dsRNA原药生产的底层技术是相通的，在筛选到有效靶标基因后，能够快速、大量生产出相应的RNA原药。根据不同病虫的生长周期，最快3个月就可以开发出一款新药，因此，利用RNAi技术开发新型生物农药，不仅可以显著缩短开发周期，而且可以节省大量的开发成本。据估算，其开发成本 仅为化学农药的十分之一，甚至更低。
2.6 应用方便、灵活
与传统化学农药相似，RNA生物农药可以直接喷洒施用。同时，dsRNA能与其他化学农药、生物农药等进行复配，减少病虫害抗性，延长新农药的使用寿命，提高防治效果。与转基因技术相比，可喷洒的 RNA生物农药只需在病虫害暴发时灵活应用，有效降低了害虫产生抗性的风险。
3 RNA生物农药在未来的发展方向
3.1 高效物种与高效靶标的筛选
大多数物种均存在RNAi机制，但由于RNAi效率受多种因素的影响，不同物种之间存在很大差异。 例如，不同物种对dsRNA分子的吸收、转运、释放及体内稳定性不同，从而决定了其RNAi效率的差异。研究发现，不同生物之间或同种生物的不同基因之间对RNAi的敏感性存在很大差异。例如，在昆虫中，鞘翅目昆虫对RNAi最敏感，而多数鳞翅目昆虫的RNAi成功率都不高。因此，如何克服物种的局限性，将RNAi技术从少数作物的少数病虫害，扩大应用到更多作物的多种病虫害，是一个巨大的挑战。只有满足不同作物、不同病虫害在多样化生态环境中的差异化需求，才能使该技术有更广阔的发展空间。 针对RNAi比较敏感的物种进行RNA生物农药的研究和产品开发较为容易，而对于那些不太敏感的物种，可以通过RNA分子结构修饰或制剂的加工来实现新产品的开发。在未来，针对特定的物种，如何快速、准确地利用其基因组数据获得高效的RNAi分子靶标，是该领域的竞争焦点。
3.2 递送效率与环境安全
dsRNA分子的易降解特性是这类生物农药环境安全性的保障，施用后的及时降解可以减少农药在环境中和在生物体内的残留。但是，这一特性却造成了RNA生物农药在作物上的持效期缩短，从而降低了产品的有效性。因此，如何协调二者之间的关系，实现环境效益和防治收益的平衡，是这类农药的研发热点。目前围绕有效靶标筛选、RNA分子结构修饰、纳米材料辅助等均开展了大量研究。通过相关材料的修饰，对dsRNA起到一个很好的保护作用，从而大幅提高RNAi效率以及防治效果。
3.3 与传统病虫害防治模式相融合，扩大RNA生物农药的使用范畴
目前阶段的RNAi产品主要针对少数作物和病虫害种类，但随着技术的推广应用，势必会开发出适用于更多作物和病虫害类型的系列产品，以满足不同农作物、地理环境和农业体系的差异化需求。同时，通过与其他现有农业害虫防治技术的融合，通过产品配方优化、混配性能评估、大规模田间适用性测试等，将RNA生物农药无缝集成到普通化学农药的使用流程中，从而有效扩大RNA生物农药的防治范围，延长RNA生物农药的使用寿命。
3.4 市场教育与商业模式
作为一类全新的产品，要让广大消费者接受，需要相关科研机构、农技推广部门与产业公司密切协作，构建全新的市场供给、服务和需求模式。学习并借鉴化学农药、转基因产品在生产和销售过程的经验教训，建立并完善全新的营销、培训及应用机制。例如，可以采用菜单式订购模式，通过精准解决其他防治模式无法解决的病虫害难题，从而实现高效的市场教育。由于RNAi技术开发生物农药既可以像化学农药喷洒应用，又可以通过转基因技术进行作物抗病虫 的直接改良。未来，该技术如何与基因编辑技术融合、如何与无人机技术融合、如何为农业生产提供简便 高效的应用方式，其具体的商业模式是值得深入思考的问题。
3.5 技术标准与有效监管
监管部门的审批是新产品走向市场的关键一步，也是新兴农业生物技术有序化、良性化发展的有效保障。在此过程中，各种技术标准和管理制度是不可或缺的。2023年12月，用于防治马铃薯甲虫的RNA 生物农药 Calantha TM 获得美国环境保护署的登记，成为全球第一个被允许商业化使用的可喷洒 dsRNA 杀虫剂，开启了该领域研究和应用的新篇章。我国目前尚无相应的产品批准上市。RNA生物农药作为全新技术产品，获得主要农业国家和地区的监管部门审批是通往商业化应用的最具挑战性，也是最关键的一 步。这就需要政府部门出台一系列相应的政策法规，指导和监督RNA生物农药的研发及商业化审批。
4 RNA生物农药领域面临的机遇与挑战
RNAi技术无论是在生物医药，还是生物农药领域，从实验室到商业化的路径充满了各种挑战，当然 挑战与机遇总是并存的。在RNAi生物医药的研发上，Alnylam公司经过近二十年的努力，成功穿越了行业发展的黑暗时期，推出第一款RNAi药物，之后才迎来RNA药物研发和上市的春天。RNAi在农业领域同样具有广阔的应用前景，从作物品质改良、病虫害防治，到田间杂草治理，均可以得到该技术的帮助。RNAi在生物医药和生物农药领域的成功上市，使该技术从理论研究正式进入商业化时代。相信未来，在国家的监管以及政策的指导下，RNAi技术在保障全球的粮食安全领域一定能发挥其重要作用。