1、概述
Tyclopyrazoflor (GF-3242) 为陶氏益农公司开发的吡啶基吡唑类杀虫剂, 开发代号X12317607和XDE-607, IUPAC化学名称:N-[3-氯-1- (3-吡啶基) 吡唑-4-基]-N-乙基-3-[ (3, 3, 3-三氟丙基) 硫代]丙酰胺, CAS化学名称:N-[3-氯-1- (3-吡啶基) -1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[ (3, 3, 3-三氟丙基) 硫代]丙酰胺。CAS登录号:1477919-27-9[1]。该药可用于防治棉粉虱、棕榈象甲。该化合物于WO2013/162716中首次报道, 测试了tyclopyrazoflor对桃蚜、甘薯粉虱的活性。Tyclopyrazoflor与现有的鱼尼汀类杀虫剂酰胺基部分存在较大的差异, 属于结构比较新颖的杀虫剂。经过查询资料可知, 陶氏益农公司于2015-2016分别测试了该化合物对观赏植物与花卉、瓜类、柿子椒以及茄科植物蚜虫、粉虱的大田及温室防效。陶氏益农从2013年至2018年一直在围绕该产品进行大量专利申请, 因此, tyclopyrazoflor应为陶氏益农公司的非常重要的产品之一。笔者通过分析该产品的专利申请状况以期为想要对该产品及其类似物进一步研发的人员提供参考, 同时通过分析该产品的专利布局以期为国内原研药企业提供一定的启示。
图1 Tyclopyrazoflor的结构式
截止2018年年底, 陶氏益农公司为tyclopyrazoflor共申请了31件PCT专利申请, 涉及化合物专利申请1件、组合物专利13件, 制备专利12件, 新用途专利1件, 施药方法专利4件。
2、化合物专利
陶氏益农于2013年3月7日在WO2013162716中请求保护通式化合物 (图2) , 并在权利要求31中明确请求保护含有化合物653 (即tyclopyrazoflor) 的组合物, 还在说明书中表明该化合物在200 mg/L的浓度下对桃蚜的防治效果为80%～100%。该专利共有57件同族专利申请, 在美国、中国、日本等国家局已获得授权。该化合物专利为tyclopyrazoflor的核心专利, 由于化合物核心专利的特点就是技术含量高, 对真正目标化合物的隐蔽性强, 因为该专利在申请时请求保护的权利要求概括了非常大的结构通式, 且在说明书中并没有详细记载化合物tyclopyrazoflor的试验数据, 仅仅给出一个防效范围。由于受在先系列申请的影响, 在进入国家局仅授权了具体的化合物专利, 同时, 从另一方面可看出, Tyclopyrazoflor对于陶氏益农公司来讲是非常重要的化合物专利。
3、组合物专利
虽然组合物专利通常被认为属于外围专利, 但是在保护力度上, 某些复配组合物的开放式权利要求的重要性不亚于一些化合物专利, 尤其是随着靶标害虫抗药性的产品, 市场上的复配产品越来越多, 复配组合物专利产品的开发和市场保护具有真正的价值。陶氏益农公司围绕tyclopyrazoflor化合物申请了12件组合物专利申请。通过对主要组合物专利分析可知, 陶氏益农请求保护的组合物中可与tyclopyrazoflor混配的活性组分B基本囊括了现有阶段常用的所有杀虫剂种类。
图2 专利WO2013162716中请求保护通式化合物
表1 组合物专利
4、制备专利
尽管在tyclopyrazoflor的核心专利中披露了非常多的化合物的合成方法, 但并没有详尽公开tyclopyrazoflor的完整合成方法, 尤其是适合工业大量生产的方法。目前, 陶氏益农共申请了12件PCT专利申请, 分别为:WO2015/058021、WO2015/058028、WO2015/058022、WO2015/058020、WO2015/058026、WO2015/058024、WO2015/058023、WO2018/125815、WO2018/125816、WO2018/125818、WO2018/125819、WO2018/125820。2018年申请的制备专利中则侧重于经济、高收率的获得目标产物。笔者对上述专利中披露的tyclopyrazoflor的合成路线进行了总结。
合成路线1:
合成路线2:
合成路线3:
合成路线4:
合成路线5:
合成路线6:
合成路线7:
此外, 陶氏益农公司还围绕tyclopyrazoflor申请4件施药方法专利 (WO2017/034569、WO2017/034570、WO2017/034571、WO2018/039028) , 包括叶面施药、滴灌、注射来防治目标作物的靶标害虫。
5、小结
通过对tyclopyrazoflor的研发过程, 化合物核心专利, 外围专利如组合物专利、制备专利、施药方法专利的分析可知, tyclopyrazoflor为非常重要的杀虫剂品种, 预期在上市后会有非常出色的表现。
陶氏益农为tyclopyrazoflor进行了非常全面的专利布局网, 且尽管化合物专利申请最早, 但是陶氏益农通过控制化合物专利的公开日、组合物专利以及制备方法专利的优先权日、申请日等, 使得化合物专利并不能成为组合物以及制备方法专利的现有技术, 从而可以为组合物、制备方法等专利争取最大的保护范围。由于从化合物的专利申请到产品上市还需要一个漫长的过程, 通过外围专利如组合物专利、制备专利可以延长药物的专利生命周期。因此, 中国新药创制企业可以借鉴上述专利布局策略, 结合公司的研发水平以及国内市场实际情况等, 对创新成果进行合适的专利布局。
此外, 尽管该产品的核心专利WO2013/162716在进入国家局时仅授权了单个具体化合物, 但在类似化合物开发时要注意该专利的前期申请以及系列申请WO2013/162175、WO2011/128304、WO2012/007500、WO2012/061290、WO2013/062981等专利进入国家局时的公开范围以及授权范围, 以避免新开发的化合物落入上述授权专利的保护范围内或被上述专利所公开。
参考文献
[1]筱禾.新报道的几个农药品种及其特点简析[J].世界农药, 2017, 39 (6) :12-15.
来源：世界农药