氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)是德国巴斯夫公司开发的琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂，也是巴斯夫重点打造产品之一。氟唑菌酰胺CAS号为907204-31-3，2011年率先在英国取得登记，2012年上市，商品名为Xemium，现已在美国和中国等超40个国家登记、上市，可用于谷物和蔬菜等多种作物， 防治褐斑病和灰霉病等20多种病害。氟唑菌酰胺自上市来销售额一路攀升，2015年超越啶酰菌胺成为SDHI类杀菌剂首席产品，2020年销售额达5.33亿美元， 预计年销售峰值将达6.00亿欧元。
氟唑菌酰胺的合成路线较多，根据和3',4',5'-三氟-2-氨基联苯(TFBA)反应物料的不同，可分为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(DFPC)路线、3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(EDFPC)路线、3-(二氟甲基)-1-甲基-4-溴吡唑(BDFP)路线、2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(TCDFP)路线、5-(2,2-二氟 乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二 烷-4,6-二酮(DFDO)路线及其他路线。
1.3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(DFPC)路线
DFPC法合成氟唑菌酰胺的路线图见图1。刘安昌等以三乙胺为缚酸剂，用未经精制的TFBA与DFPC在甲苯中回流反应5h得氟唑菌酰胺，归一含量95.2%，收率82.3%。王刚等以三乙胺为缚酸剂，TFBA与过量的DFPC在二氯甲烷中室温搅拌得氟唑菌酰胺，归一含量95.2%，收率41.7%。Michael等以吡啶为缚酸剂，将TFBA的甲苯溶液和过量的吡啶加热至 55 ℃，滴加等摩尔量 DFPC的甲苯溶液，反应结束后升至70 ℃，依次用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥后经柱层析得到氟唑菌酰胺，收率93%，Jasch等用同样的方法得到氟唑菌酰 胺的收率为92%。Zhang等以吡啶为缚酸剂，四氢呋喃为溶剂，氟唑菌酰胺收率为83%。
DFPC路线合成氟唑菌酰胺通常需要使用过量的吡啶、三乙胺等缚酸剂，生成的吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐等物料需要大量的液碱中和，废水量大；然后精馏回收无水吡啶、无水三乙胺的能耗大。尹凯等不使用缚酸剂，将TFBA的甲苯溶液加热至45℃后滴加DFPC，然后升温至70 ℃反应。保温反应结束后经后处理得氟唑菌酰胺，外标法分析含量99%以上，收率90.5%。Reichert等在负压下向DFPC的甲苯溶液滴加TFBA的甲苯溶液，85℃保温反应1h得氟唑菌酰胺，收率高达92%。不使用缚酸剂可以减少″三废″产生，适用于工业化生产。
2.3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(EDFPC)路线
EDFPC法合成氟唑菌酰胺的路线图见图2。Braun将EDFPC和1.1倍摩尔量的 TFBA在干燥的反应瓶中混合(无溶剂)，搅拌下滴加1.5倍摩尔量三甲基铝的甲苯溶液，90℃反应3h，柱层析得氟唑菌酰胺，收率77%。Britton等采用连续流合成方法，以EDFPC为原料，与1.33倍摩尔量的TFBA在3.33倍摩尔量的二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)作用下生成氟唑菌酰胺，收率96%，但存在着原材料价格过高等问题。
近年来，Kurihara等将 EDFPC和TFBA加入到N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，再加入乙醇钠，80℃反应2h得氟唑菌酰胺，收率92.3%，纯度为97.7%。该方法直接使用 EDFPC与TFBA生成氟唑菌酰胺，省去了水解、酰氯化反应步骤，收率高且″三废″量小。然而，之前Moradi等用甲苯和NMP为溶剂，碱用30%甲醇钠的乙醇溶液，EDFPC和TFBA在70℃反应3h，边反应边减压采出甲醇、乙醇和甲苯的共沸 物，最后用GC-MS分析反应物中氟唑菌酰胺的纯度为39%，可能效果不好没有后处理，但同样操作用于联苯吡菌胺的合成，收率86.1%，纯度94.2%。另一方面，该方法报道已有时日，但国内外企业使用的方法都是生产3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，而不是生产3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，因此，该方法需要进一步验证和优化。
3.3-(二氟甲基)-1-甲基-4-溴吡唑(BDFP)路线
Zierke 等以Pd(PhCN)2Cl2为催化剂、2,2-二甲基-1,3-双(二苯基膦基)丙烷为配体，二氮杂双环十一 碳烯为缚酸剂(DBU)，BDFP、TFBA和CO在DMF中反 应20h(150 ℃、1 MPa)制备氟唑菌酰胺，收率为81%， 见图3。
该方法使用的BDFP较3-(二氟甲基)-1-甲基1H-吡唑-4-羧酸合成工艺简单，只需要以二氟乙酰氯为原料，经3步反应得到。然而，BDFP路线存在反 应时间长、钯催化剂使用量大、生产成本高等缺点， 难以工业化生产。
4.2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(TCDFP)路线
Schmitt等以1,1,3,3-四甲基胍(TMG)为有机碱催化剂，TCDFP与TFBA在甲苯中室温反应16h得氟唑菌酰胺，见图4。此方法规避了使用3-(二氟甲基)-1-甲基-1H吡唑-4-羧酸，TCDFP可由1,1,1-三氯-4-乙氧基丁3-烯-2-酮为原料，经4 步反应得到。但由于3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是多种杀菌剂的中间体，具有规模优势，成本更低，该方法并不具有优势。
5.5-(2,2-二氟乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(DFDO)路线
刘胜学等以DFDO与TFBA在甲苯中回流分水5h得酰胺化合物，再依次与原甲酸三乙酯(TEOF)在乙酸酐中反应、与甲基肼在乙醇中反应得氟唑菌酰胺，总收率63.8%，见图5。此方法不需使用3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，但将价格更高的TFBA过早引入反应路线，增加了TFBA的消耗，从而提高了原材料成本，难以工业化生产。
6.其他方法
程彦霓等以3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑4-羧酸为原料，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等缩合剂和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的作用下，与2-碘苯胺缩合得3-二氟甲基N-(2-碘苯基)-1-甲基-1-吡唑-4-酰胺，然后在四(三苯基膦)钯等钯金属催化剂的作用下与3,4,5-三氟苯硼酸在四氢呋喃中经Suzuki偶联反应生成氟唑菌酰胺，总收率74.5%，见图6。此方法使用的2-碘苯胺价格较高、钯催化剂用量大，原材料成本高，且中间体及产物都需要柱层析的方法纯化，难以工业化生产。
02 3′,4′,5′-三氟-2-氨基联苯(TFBA)的合成方法
氟唑菌酰胺合成的关键中间体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸和 TFBA。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺(isopyrazam)、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、联苯吡菌胺(bixafen)、氟 唑 环 菌 胺 (sedaxane)、苯并烯氟菌唑(benzobindiflupyr)等SDHI类杀菌剂的通用中间体，近年来成鸿静和黄晓瑛等都报道了3-(二氟甲基)- 1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成研究进展。国内外对另一中间体TFBA的研究也较多，关键在于联苯结构的构建。根据构建方法的区别，TFBA的合成路线大致可分为Suzuki偶联反应路线、Negishi偶联反应路线、Gomberg−Bachmann偶联反应路线、Diels-Alder环合反应路线及其他合成路线。
1.Suzuki偶联反应路线
Suzuki偶联反应路线一般以3,4,5-三氟溴苯为原料，与镁经格氏反应生成3,4,5-三氟苯溴化镁，继续与硼酸酯反应、水解得到3,4,5-三氟苯硼酸。3,4,5-三氟 苯硼酸可以与 2-氯硝基苯经Suzuki偶联反应合成3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，然后催化加氢得TFBA， 也可以和2-溴(氯、碘)苯胺经Suzuki偶联反应合成TFBA。Suzuki偶联反应需要用到昂贵的钯催化剂， 为了降低原材料成本，开发廉价、高效的配体以提升催化剂的效率、减少催化剂的用量是国内外的研究重点。至于不使用贵金属或过渡金属就能达到较好的效果，只有刘玉超等的报道。
1.1 3,4,5-三氟苯硼酸与 2-氯硝基苯偶联后催化加氢反应
胡南开展了TFBA的小试和中试研究：以三苯基膦氯化钯为催化剂，碱选择氢氧化钠，四氢呋喃和水为溶剂体系，2-氯硝基苯与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应得 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，经异丁醇重结晶后(收率95%)，以甲苯为溶剂，用3%钯/碳催化加氢得TFBA，总收率90.3%。张昉等将 2-氯硝基苯、1.2 倍摩尔量的 3,4,5-三氟苯硼酸、碳酸钾、 钯/石墨催化剂和乙二醇混合后在微波反应器中进行反应，再经纯化处理获得3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，收率76%~85%。Xu等选择碳酸钾为碱，甲苯四氢呋喃-水为溶剂体系，以AntPhos为配体，与乙酸钯配位所得催化剂(摩尔量0.0054%)用于2-氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸反应，110℃搅拌反应6h，几乎定量反应得到3',4',5'-三氟-2-硝基联苯。尹凯等以二(乙酰丙酮)钯为催化剂，碱选择碳酸钾，甲苯和水为溶剂体系，2-氯硝基苯与过量的3,4,5-三 氟苯硼酸在85℃反应3 h得3',4',5'-三氟-2-硝基联苯(收率91.1%)，然后以甲醇为溶剂，用铈改性负载型镍基催化剂催化加氢得 TFBA，总收率89.3%。Li 等以四苯基膦钯为催化剂，添加配体三环己基膦四氟硼酸盐，碱选择氢氧化钠，四丁基溴化铵为相转移催化剂，甲苯和水为溶剂体系，2-氯硝基苯与过 量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应得3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，经异丁醇重结晶后(收率91%)，钯碳催化加氢得TFBA，总收率89.2%，罗爱香等综合前者方法合成TFBA，效果相当。周勇等以1,1'-双(二叔 丁基膦)二茂铁为配体，与乙酸钯、氯化钯和双乙酰丙酮钯配位所得催化剂(摩尔量0.005%)用于2-氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸反应，90℃搅拌反应2h，3',4',5'-三氟 -2- 硝基联苯的收率98%~98.5%。王言智等以3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯为原料，使用Pd/C作为催化剂，加入DavePhos、RuPhos、dppf等配体，在缚酸剂作用下经偶联反应得3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，然后直接通入氢气，实现一锅法得到3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，收率88.3%~96.9%。Schaub等以 PtBuCy2为配体，与乙酸钯配位所得催化剂(摩尔量0.005%，Pd∶L=1∶4)用于 2-氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸反应，100℃反3h，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的收率 91%。该方法的反应路线见图7。
该路线得到的中间体3',4',5'-三氟-2-硝基联苯 易纯化，纯化后加氢得到的 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯纯度高，可直接用于氟唑菌酰胺的合成，是目前文献报道最多的路线，各步骤研究充分、合成方法成熟，已经应用于工业化生产。当然，该路线仍然存在一些问题，例如3,4,5-三氟苯硼酸的合成收率不高，″三废″量大；偶联反应使用均相催化剂的成本仍然较高。Zhang等用还原氧化石墨烯负载钯纳米粒子作催化剂，并用微波辅助，2-氯硝基苯与3,4,5-三 氟苯硼酸在100℃下反应1.5h，3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的收率为89.7%，但该方法达不到工业化要求。
1.2 3,4,5-三氟苯硼酸与2-溴(氯、碘)苯胺偶联反应
孙娜波等以四(三苯基膦)钯为催化剂，碱选择碳酸铯，甲苯-乙醇-水为溶剂体系，2-溴苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸在100℃下反应5h得TFBA，产物经柱层析纯化后收率为 81%。余彩虹以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，碱选择碳酸钾，甲苯和水为溶剂体系，2-溴苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应6h得 TFBA，产物经正己烷/四氢呋喃混合液 重结晶后收率为72.1%。Maleckis等以三苯基膦氯化钯为催化剂，碱选择碳酸钾，二氧六环和水为溶剂体系，2-溴苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸在70℃下反应3h得TFBA，经柱层析纯化后收率84%。Britton等以四(三苯基膦)钯为催化剂，碱选择碳酸钾，四氢呋 喃和水为溶剂体系，2-溴苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸在70℃下反应16h得TFBA，收率92%。王刚等以[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为催化剂，碱选择碳酸铯，二氧六环和水为溶剂体系，2-碘苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应3h得TFBA，经柱 层析纯化后收率 86%。Zhen等将XPhos与二氯化钯配位后作催化剂，碱选择磷酸钾，异丙醇和水为溶剂体系，2-氯苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸在100 ℃下反应16h得TFBA，经柱层析纯化后收率为93%。Wang等用N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)-丙基]乙二胺(KH792)对陶瓷膜表面进行处理后负载纳米Pd，用于催化2-溴苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸的偶联反应，在乙醇中经60℃反应12h得TFBA，收率78%。该方法的反应路线见图8。
该路线直接用2-溴(氯、碘)苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸偶联，缩短了反应路线，可以提升3,4,5-三氟溴苯的利用率。然而，在与3,4,5-三氟苯硼酸偶联反应过程中，卤代苯胺的反应活性低于卤代硝基苯，催化剂的量需要更多，且3',4',5'-三氟-2-硝基联苯的纯化效率低于3',4',5'-三氟-2-硝基联苯、催化加氢的收率很高，综合比较，该路线的效率不及2.1.1反应路线。
1.3 3,4,5-三氟溴苯与2-氨基苯硼酸偶联反应
Fayssal、Vincent等报道了卡利芳烃负载钯NHC催化剂用于3,4,5-三氟溴苯与2-氨基苯硼酸的偶联反应，催化剂用量0.2%(摩尔比)，碱选择磷酸钾，乙醇为溶剂，80℃反应2h，TFBA的收率为94%，见图9。
该路线收率高，且使用2-氨基苯硼酸与3,4,5-三氟溴苯反应，提高了3,4,5-三氟溴苯的利用率，可以减少含氟″三废″的产生，但催化剂结构复杂，用量较大。贾永林等以乙酰苯胺为起始原料，经与溴化硼反应生成2-乙酰胺基苯硼酸，再与3,4,5-三氟溴苯通过镍催化剂偶联反应得到N-(3',4',5'-三氟[1,1'-联苯]-2-基)乙酰胺，最后经酸或碱水解反应得到TFBA，总收率68.1%，其中偶联反应收率91%。目前，该路线的2-氨基苯硼酸不易得，催化偶联催化剂相关报道较少，还有进一步研究空间。
1.4 3,4,5-三氟苯硼酸与2-氯苯腈偶联反应
卢纹豪以3,4,5-三氟溴苯为原料，制备成3,4,5-三氟苯硼酸后在PdCl2催化下与2-氯苯腈进行Suzuki偶联反应，产物经水解、Hoffman降解得到目标产物TFBA，总收率为49%。李振华等对Suzuki偶联、Hoffman降解等反应进一步优化，总收率提升至60%~65%，见图10。该路线是在Kumada偶联路线收率不佳的基础上改良而来，TFBA的总收率明显提升，但没必要再用2-氯苯腈为原料，增加反应步骤。
2.Negishi偶联反应路线
Zierke等以3,4,5-三氟溴苯为原料，与镁反应生成格氏试剂后再与氯化锌反应生成 3,4,5-三氟苯基溴化锌，在(1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)催化下与1-苯基亚甲 基氨基-2-氯苯发生Negishi偶联反应，产物水解得TFBA，总收率为92%，其中1-苯基亚甲基氨基-2-氯苯由2-氯苯胺与苯甲醛在乙醇中回流8h缩合而得。若2-氯苯胺的氨基不保护，直接参与Negishi偶联反应得TFBA的收率为65%；使用2-溴苯胺，收率则为55%，见图11。
该路线不需要合成3,4,5-三氟苯硼酸，具有收率高等优点，但催化剂使用量大，成本高，难以工业化生产。针对催化剂价格昂贵的问题，曾原等将催化剂替换为 Ni(PCy)2Cl2(二(三环己基膦)氯化镍)，TFBA的收率为90%，原材料成本大幅降低，使该路线具备了一定的优势。
3.Gomberg−Bachmann偶联反应路线
Jasch和Heinrich等以3,4,5-三氟苯肼为苯胺选择性芳基化的自由基源，5倍量的二氧化锰为氧化剂，室温下在乙腈中发生Gomberg-Bachmann偶联反 应得到TFBA，收率为59%。邹建平等以酞菁锰为催化剂，苯胺的投料量降至10倍摩尔量，30℃下在甲苯中反应，柱层析得TFBA，收率提高至71%，见图12。
该路线反应条件温和，不需使用贵金属催化剂， 但反应物3,4,5-三氟苯肼不易得，另一反应物苯胺需要大大过量，回收能耗高。另外，副产物3',4',5'-三 氟-4-氨基联苯的产生难以避免，副产物与产物物性相近、分离困难，难以达到工业化生产要求。
4.Kumada偶联反应路线
卢纹豪采用3,4,5-三氟溴苯制备格氏试剂，选取MnCl2为催化剂，全程以 THF 为溶剂，与邻氯苯腈经Kumada偶联合成 3',4',5'-三氟-2-氰基联苯，后经水解、Hoffman降解得到TFBA，总收率为34.6%，见图13。
该方法未使用昂贵的催化剂，但Kumada偶联步骤收率太低，导致整个路线收率偏低，原材料成本过高，没有工业化价值。
5.Diels-Alder环合反应路线
Korte等报道了一条Diels-Alder环合反应路线：以3,4,5-三氟溴苯为原料，与正丁基锂、甲酸乙酯在-78℃下反应生成3,4,5-三氟苯甲醛，再经Herry反应、Diels-Alder环合反应、溴代、消去氧化等5步反应得到TFBA的前一步中间体3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，合成路线见图14。
该路线只合成到 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，还 需催化加氢才到TFBA。虽然该路线避免了使用昂贵的钯催化剂，但总收率只有28.9%，且原材料使用种类多，操作繁琐，″三废″较多，不适合工业化生产。赵东江等以1-硝基-2-(3,4,5-三氟苯基)乙烯和1,3-丁二烯为原料，在金属氧化物和阻聚剂的存在下反应得到 3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，产品纯度可达到98%以上，收率可达到91%以上。经过改进后的Diels-Alder环合反应路线减少了 2 步反应，且收率大幅提高，但原料1-硝基-2-(3,4,5-三氟苯基)乙烯不易得，且需使用大量的金属氧化物，难以工业化生产。
6.其他反应路线
张照军等先将邻硝基苯甲酸与氢氧化钾成盐，然后在乙酰丙酮钯、碘化亚铜等催化剂的存在下 与3,4,5-三氟溴苯发生脱羧偶联反应、与醇类溶剂发生氢转移反应，一锅法得TFBA，收率高达96%，见图15。
该路线不需要格氏、催化加氢等危险反应，具有反应步骤少、收率高等优点，然而，脱羧偶联反应所用催化体系复杂、催化剂用量较大，反应条件苛刻(氮气保护下，190℃反应22 h)，后处理复杂，生产成本优势并不明显。
通过对氟唑菌酰胺及其中间体TFBA的合成方法比对，结论为：
对于氟唑菌酰胺的合成，优选DFPC路线，采用尹凯等的不加缚酸剂方法可以降低原材料成本、减少″三废″产生，节约能耗，生产成本具有明显优势。
TFBA 的合成优选3,4,5-三氟苯硼酸与2-氯硝基苯Suzuki偶联反应、催化加氢路线，该路线研究很充分，工业化技术成熟。另外，Negishi偶联反应路线具有3,4,5-三氟溴苯利用率高、″三废″量小等优点，可以进一步研究。
氟唑菌酰胺的化合物专利将于2026年2月15日到期，国内多家企业对其开展了产业化布局，市场竞争将会非常激烈，氟唑菌酰胺及其中间体的合成研究会更加深入，未来氟唑菌酰胺的市场必将属于技术领先的企业。
作者：罗先福，易阳杰，柳爱平，杜升华，干兴利，刘欢