氟嘧菌酯（Fluoxastrobin）是拜耳公司1994年研发的新型二氢二噁嗪（或甲氧基丙烯酸酯）类杀菌剂，2004年在英国首登上市，独特的结构使得氟嘧菌酯较前两代的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂具有更有优异的产品性能，首先氟嘧菌酯具有相当广谱的杀菌活性，对几乎所有的真菌性病害都有较好的防效，其次其具有较好的内吸传导性，其叶片渗透性能、跨层传导和木质部传导性能要优于嘧菌酯、肟菌酯和吡唑醚菌酯，仅次于啶氧菌酯；同时与吡唑醚菌酯类似，其还有较好的植物保健功能。目前全球范围内氟嘧菌酯由爱利思达、拜耳、富美实等国际巨头联合开发，在甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的开发管线上，上两代嘧菌酯、醚菌酯、吡唑醚菌酯已被充分开发，下一代的联苯菌酯和环己菌酯尚在开发初期，啶氧菌酯和氟嘧菌酯无疑是现阶段最受关注的甲氧基丙烯酸酯类的两款杀菌剂。
英文名称：fluoxastrobin
中文名称：氟嘧菌酯
化学名称：(E)-1- [2- [6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶-4-基]氧基苯基]-1-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-N-甲氧基甲基亚胺
分子式：C21 H16 Cl F N4 O5
相对分子质量：458.827
CAS登录号： [361377-29-9] (E-体)；[193740-76-0] (E-体和Z-体的混合物)
结构式：
三维结构式：
理化性质：原药为白色结晶固体，熔点75℃，沸点497.34℃，水中溶解度（20℃，pH 7）2.29 mg/L，有机溶剂中溶解度（20℃）：二甲苯38.1 g/L、异丙醇6.7 g/L、二氯甲烷＞250 g/L。土壤中降解半衰期为16～119 d。
同样氟嘧菌酯也是呼吸链线粒体复合物III细胞色素bc1(泛醇氧化酶)外侧Qo位点(cyt b基因)抑制剂。作用于细胞色素b的Qo-中心,从而阻止电子从细胞色素b到细胞色素CI的转移。通过阻碍ATP的产生而切断了真菌的能量循环。
应用作物：小麦、玉米、水稻等禾谷类作物，马铃薯、烟草、茄子、辣椒等茄属作物，苹果、桃等果蔬、黄瓜、西葫芦等瓜类和葫芦科作物，咖啡、茶叶等经济作物；玫瑰等观赏作物等
防治病害：卵菌纲（如腐霉病、晚疫病、霜霉病）、子囊菌（如白粉病、白霉病、菌核病）、半知菌（如褐斑病、大小斑病、炭疽病）和担子菌（如丝核菌、锈病）等多种植物真菌性病害具有较好的防效
已开发剂型：10%氟嘧菌酯EC、480g/L氟嘧菌酯SC
使用方法：氟嘧菌酯主要用于茎叶处理，使用剂量通常为50～300g（a.i.）／hm2。
氟嘧菌酯具有速效和持效期长双重特性，对作物具有很好的相容性，适当的加工剂型可进一步提高其通过角质层进入叶部的渗透作用。尽管它通过种子和根部的吸收能力较差，但用作种子处理剂时，对幼苗和种传和土传病害虽具有很好的杀灭和持效作用，不过对大麦白粉病或网斑病等气传病害则无能为力。
在75～100g（a.i.）／hm2剂量下茎叶喷雾，氟嘧菌酯对咖啡锈病具有优异防效。
在100～200g（a.i.）／hm2剂量下茎叶喷雾，氟嘧菌酯对马铃薯早疫病等有优异防效，对晚疫病有很好的防效；对蔬莱叶斑病等具有优异防效，对霜霉病有很好的防败。
在200g（a.i.）／hm2剂量下茎叶喷雾，氟嘧菌酯对禾谷类作物叶斑病、颖祜病、褐锈病、条锈病、云纹病、褐斑病、网班病具有优异防效，对白粉病有很好的药效，并能兼治全蚀病。
氟嘧菌酯作禾谷类作物种子处理剂时处理浓度为5～10g（a.i.）／100kg种子，对雪霉病、腥黑穗病和坚黑穗病等种传和土传病害有优异防效，并能兼治散黑穗病和叶条纹病。
中国登记
英国登记:
2004年,氟嘧菌酯在英国首先获得登记,同年,拜耳上市了Fandango(100g/L氟嘧菌酯+100g/L丙硫菌唑EC)。2005年，拜耳在英国又上市了种子处理剂Redigo Twin (氟嘧菌酯+丙硫菌唑)，用于小麦。
美国登记:
2005年95.8%氟嘧菌酯原药和480g/L氟嘧菌酯SC在美国取得登记。2006年在美国上市。2017年初爱利思达生命科学北美公司开发了2个个性化产品:杀菌/杀虫剂Tepera Plus(氟嘧菌酯+联苯菊酯)和杀菌剂Tepera(氟嘧菌酯)，在美国获得了登记，用于玉米和大豆。
欧盟登记:
2008年8月1日，氟嘧菌酯在欧盟正式登记,并作为新有效成分被列入欧盟
农药登记条例(1107/2009)已登记有效成分名单,有效期至2023年7月31日。
加拿大登记:
2012 年加拿大有害生物管理局(PMRA)批准登记了爱利思达的氟嘧菌酯产品Evito 480 SC(480g/L)，用于玉米、小麦、大麦、大豆、马铃薯、番茄、辣椒、草莓和草坪等。
化合物专利
1994年拜尔公司在全球21个国家和地区申请了基于氟嘧菌酯在内的取代的氮杂二氧杂环烯化合物及其作为杀菌剂的应用专利
专利名称：SUBSTITUTED AZADIOXACYCLOALKENES AND THEIR USE AS FUNGICIDES
申请号：WO1994EP02533
申请日：1994/07/29
公开号：WO9504728A1
摘要：New azadioxacycloalkenes have the formula (I), in which A stands for optionally substituted alkane diyl (alkylene); Ar stands for optionally substituted arylene or heteroarylene; E stands for one of the following groupings (a), (b), (c), (d), (e) where Y is oxygen, sulphur, methylene (CH2) or alkylimino (N-R); and Z - G stand for various substituents. Also disclosed are a process for preparing the same and their use as fungicides
制备专利
1、2001年拜尔公司在全球18个国家和地区申请了包含氟嘧菌酯在内的不对称4,6-双（芳氧基）嘧啶衍生物的制备方法专利
专利名称：VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON UNSYMMETRISCHEN 4,6-BIS(ARYLOXY)PYRIMIDIN-DERIVATEN
申请号：WO2001EP02731
申请日：2001/03/12
公开号：WO0172719A1
摘要：Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen, bekannten 4,6-Bis(aryloxy)pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar1 für jeweils substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heterocyclyl steht, X für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht, und L1 - L5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Zusatz von Diazabicyclo [2.2.2]octan(DABCO).
2、2014年爱利思达在全球16个国家申请了氟嘧菌酯的新合成路线
专利名称：PROCESS FOR PREPARING FLUOXASTROBIN
申请号：WO2014US45556
申请日：2014/07/07
公开号：WO2015006203A1
摘要：A process for preparing fluoxastrobin, including: (i) reacting benzofuran-3(2H)-one O-methyl oxime (10) with an alkyl nitrite in the presence of an acid to form (3E)-2,3-benzofuran-dione O3-methyl dioxime (11A) as a predominant isomer; (ii) reacting(3E)-2,3-benzofuran-dione O3-methyl dioxime (11A) with 2-haloethanol to form (3E)-benzofuran-2,3-dione O2-(2-hydroxyethyl) O3-methyl dioxime (12A); and (iii) reacting(3E)-benzofuran-2,3-dione O2-(2-hydroxyethyl) O3-methyl dioxime (12A) with a base to form (E)-(5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl)(2-hydroxyphenyl)methanone O-methyl oxime (13) (iv) reacting a 4,6-di-halo-5-fluoro-pyrimidine (5), wherein X1 is halogen, with (E)-(5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl)(2-hydroxyphenyl)methanone O-methyl oxime (13), in the presence of a solvent and optionally in the presence of a base, to form an (E)-(2-((6-halo-5-fluoropyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)(5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl)methanone O-methyl oxime (14): (v) reacting the (E)-(2-((6-halo-5-fluoropyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)(5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl)methanone O-methyl oxime (14) with 2-chlorophenol, in the presence of a solvent and optionally in the presence of a base, to form fluoxastrobin:.
中间体制备专利
1、1997年拜尔公司在全球14个国家和地区申请了作为制备氟嘧菌酯的重要中间体3-(1-羟苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的制备方法专利
专利名称：PROCESSES FOR PREPARING 3-(1-HYDROXYPHENYL-1-ALKOXIMINOMETHYL)DIOXAZINES
申请号：WO1997EP02526
申请日：1997/05/16
公开号：WO9746542A1
摘要：Die vorliegende Erfindung betrifft mehrere neue Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von 3-(1-Hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazinen, die als Vorprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit fungiziden Eigenschaften bekannt sind (WO 95-04728).
2、2016年爱利思达株式会社在全球14个国家申请了用作制备氟嘧菌酯的中间体（e）-（5,6-二氢-1,4,2-二恶嗪-3-基）（2-羟基苯基）甲酮o-甲基肟的制备方法
专利名称：PROCESS FOR PREPARING (E)-(5,6-DIHYDRO-1,4,2-DIOXAZINE-3-YL) (2-HYDROXYPHENYL) METHANONE O-METHYL OXIME
申请号：WO2016IB00871
申请日：2016/05/10
公开号：WO2016193822A1
摘要：A process for preparing (E)-(5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-yl)(2-hydroxyphenyl)methanone O-methyl oxime is described which includes: (i) reacting benzofuran-3(2H)-one O-methyl oxime (1) with at least one nitrite selected from n-butyl nitrite and tert-butyl nitrite, in the presence of a metal alkoxide to form (2Z,32)-2,3-benzofuran-dione O3-methyl dioxime (2) as the predominant isomer; (ii) reacting the (2Z,3Z)-2,3-benzofuran-dione O -methyl dioxime (2) with 2- haloethanol to form (2Z,3Z)-benzofuran-2,3-dione 02-(2-hydroxyethyl) O3 -methyl dioxime (3); and (iii) reacting the (2Z,3Z)-benzofuran-2,3-dione 02-(2-hydroxyethyl) & -methyl dioxime (3) with an acid to form (E)-(5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-yl)(2- hydroxyphenyl)methanone (9-methyl oxime (4);.
路线一：专利US6103717中描述了氟嘧菌酯的合成路线，即以关键中间体3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪为原料,先与4,5,6-三氟嘧啶醚化后再与邻氯苯酚反应得到氟嘧菌酯。合成路线如下：
路线二：专利US6734304中描述了氟嘧菌酯的合成路线，即以4,6-二氯-5-氟-嘧啶与2-氯代苯酚和(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮0-甲基肟（或3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪）反应制备。合成路线如下：
路线三：殷锦捷等. "高效杀菌剂氟嘧菌酯." {农药} 42.003(2003):40-42.中描述了以4,5,6-三氟嘧啶和邻氯苯酚为起始原料制备氟嘧菌酯的合成路线，即4,5,6-三氟嘧啶先与邻氯苯酚醚化然后再和中间体3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪醚化得到氟嘧菌酯。合成路线如下：
关键中间体合成工艺
1、4,5,6-三氟嘧啶的合成
路线一：由丙二酸二乙酯为起始原料，经磺酰氯氯化后与醋酸甲脒合环反应得到4,6-二羟基-5-氯嘧啶，得到的产物经三氯氧磷氯化得到4,5,6-三氯嘧啶，最后在氟化钾的存在下氟化得到4,5,6-三氟嘧啶。
2、3-[1-(2-羟基苯基)-1-(甲氧亚氨基)-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪的合成
路线一：以邻羟基苯乙酸甲酯为起始原料，先与3,4-二氢吡喃加成得到中间体2-四氢吡喃氧基苯乙酸甲酯，然后在叔丁醇中与叔丁醇钾和叔丁腈反应，得到的中间体在盐酸羟胺和1,2-二溴乙烷的作用下合环、离子交换树脂去保护后得到。
路线二：以水杨酸甲酯为起始原料，与氯乙酸乙酯在碱性条件下发生取代反应生成2-乙氧基羰基甲氧基苯甲酸甲酯，然后在甲醇钠的作用下自身合环，生成的产物水解后脱羧得到苯并呋喃-3-酮，然后再与0-甲羟胺缩合后与亚硝酸叔丁酯和叔丁醇钾反应，得到的中间体在碱性条件下与环氧乙烷加成后合环得到。
方法三：邻羟基苯乙酮为起始原料，在醋酸中溴化得到w-溴-2-羟基苯乙酮，然后与甲氧胺盐酸盐缩合并在碱性条件下合环得到苯并呋喃-3-酮-0-甲基-肟，再与亚硝酸叔丁酯和叔丁醇钾反应得到立体异构体的混合物形式的苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟，得到的中间体在碱性条件下与环氧乙烷加成后合环并在盐酸气的存在下异构化得到。
路线四：同样以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与碳酸二乙酯合环制备4-羟基香豆素，硝化后在碱性条件下开环得到2-羟基-w-硝基苯乙酮,然后与甲氧胺盐酸盐缩合并在碱性条件下合环得到立体异构体的混合物形式的苯并呋喃-2,3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟，得到的中间体在碱性条件下与环氧乙烷加成后再合环得到。
路线五：羟基苯乙酮为起始原料，在醋酸中溴化得到w-溴-2-羟基苯乙酮，碱性条件下合环得到苯并呋喃-3-酮，然后再与0-甲羟胺缩合后与亚硝酸叔丁酯和叔丁醇钾反应，得到的中间体在碱性条件下与环氧乙烷加成后合环得到。
作为甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂氟嘧菌酯具有较为广谱的杀菌活性，介于其对于幼苗和病害初期具有较好防效的特点，其复配不同作用机理的杀菌剂或针对性较强的杀菌剂以增强杀菌效果和持效期的目的，通常可复配精甲霜灵、甲霜灵、噁霉灵、百菌清、咯菌腈、乙霉威、环氟菌胺、烯肟菌胺、嘧菌环胺、噻霉酮、稻瘟酰胺、氰霜唑、缬霉威、乙嘧酚、戊唑醇、丙硫菌唑、粉唑醇、四氟醚唑、吡唑萘菌胺、氟唑环菌胺、氟唑菌苯胺等复配。
氟嘧菌酯作为新型的含氟甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，具有内吸传导性能好，杀菌谱广、耐雨水冲刷、应用适期长等特点，并且值得关注的是氟嘧菌酯还具有包括减少乙烯生成、增加碳同化效率、增强固氮作用、提高水分利用率以及改善养分吸收和利用效率等促进使植物叶片更绿、灌浆更充分、抗逆性更优等植物健康保健功能。正因如此，自氟嘧菌酯2004年上市以来，已在全球30多个国家的40多种作物上取得登记，用于防治100多种真菌病害，在欧洲和北美地区市场份额稳步增长，目前已超越醚菌酯成为继嘧菌酯、吡唑醚菌酯、肟菌酯、啶氧菌酯之后销量前五的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，并且据笔者了解拜耳作物有意在亚洲和东南亚及非洲地区推广其氟嘧菌酯产品，方向可能为种子处理剂或其复配制剂。
尽管氟嘧菌酯化合物专利已于2014年届满，部分中间体和合成专利也已届满，但由于合成工艺的技术壁垒相对较高，关键中间体的合成和纯化需要精密控制和高水平技术，规模化生产具有一定挑战性，国内该项目进展缓慢，虽然江苏好收成对传统合成工艺进行了优化，但据笔者了解并未开车，山东奥坤虽有原药登记，但就是个打酱油的，另外由于近年来面临同类产品以及SDHI杀菌剂和新三唑类杀菌剂的竞争，企业考虑QoI类杀菌剂的抗性和成本在申报该类项目时也相对谨慎。
所以综上未来布局企业可在工艺方面进一步投入，优化合成路线、提高收率、降低成本。制剂方面企业可通过开发复配制剂扩大防治谱、提高防治效果和延缓抗性发展，另外可突出的氟嘧菌酯的植物健康保健作用，围绕特定作物和病害提供综合植保方案。通过技术创新、市场细分和科学推广，氟嘧菌酯有望实现进一步增长。