二氯噻吡嘧啶(dicloromezotiaz)是由美国杜邦公司（现科迪华）开发的新型介离子嘧啶酮类杀虫剂，二氯噻吡嘧啶的中文化学名称：1-【（2-氯-5-噻唑基）甲基】3-(3，5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并【1，2-a]嘧啶鎓内盐；CAS登录号1263629-39-5；其结构式见图1。
图1 二氯噻吡嘧啶结构式
二氯噻吡嘧啶化学结构和作用机理新颖，且高效、低毒、对环境友好，可有效防治各种抗性飞虱和叶蝉等害虫，是水稻用杀虫剂。与新烟碱类杀虫剂不同，二氯噻吡嘧啶作用于烟碱乙酰胆碱受体通过阻断靶标害虫的神经传递而发挥杀虫活性，即为烟碱乙酰胆碱受体抑制剂。二氯噻吡嘧啶对小菜蛾、黏虫、桃蚜具有较高的活性，在低剂量下即可高效防治水稻鳞翅目及半翅目害虫。该药剂使用方式简单，对水喷雾使用即可。
二氯噻吡嘧啶(1)的合成主要由关键中间体N-【（2-氯-5-噻唑基）甲基】-3-甲基-2-吡啶胺（2）与2-(3，5-二氯苯基)丙二酰氯（3）在三乙胺的作用下反应得到，其合成路线见图2。
图2 二氯噻吡嘧啶合成路线
中间体N-【（2-氯-5-噻唑基）甲基】-3-甲基-2-吡啶胺（2）主要有以下2条合成路线。
路线1：以2-氨基-3-甲基吡啶为原料，与二碳酸二叔丁酯反应，生成物于N,N-二甲基甲酰胺中在氢化钠作用下，与2-氯-5-氯甲基噻唑反应得到中间体N-[（2-氯-5-噻唑基）甲基】-3-甲基-2-吡啶胺（2）。具体合成路线见图3。该路线需要使用氢化钠，且二碳酸二叔丁酯价格相对下述路线2中所使用的甲酸贵，成本高，不利于经济生产。
图3 N-【（2-氯-5-噻唑基）甲基】-3-甲基-2-吡啶胺（2）合成路线1
路线2：以2，3-二氯丙烯和硫氰酸钠为原料反应得到2-氯丙烯基异硫氰酸酯（4），然后与磺酰氯关环得到2-氯-5-氯甲基噻唑（5）；以2-氨基-3-甲基吡啶和甲酸为原料在醋酐的作用下合成N-(3-甲基-2-吡啶基)甲酰胺（6）;2-氯-5-氯甲基噻唑（5）和N-(3-甲基-2-吡啶基)甲酰胺（6）在碳酸钾作用下生成中间体N-【（2-氯-5-噻唑基）甲基】3-甲基-2-吡啶胺（2）;具体合成路线见图4。该路线工艺简单，适用于工业化生产。
图4 N-【（2-氯-5-噻唑基）甲基】-3-甲基-2-吡啶胺（2）合成路线2
中间体2-(3，5-二氯苯基)丙二酰氯（3）主要有以下2条合成路线。
路线1：以3，5-二氯苯乙酸为起始原料，经过酯化、缩合、水解、氯化共4步反应制得目标中间体（3）。具体合成路线见图5。该反应路线收率较高，但原料3，5-二氯苯乙酸价格昂贵，不宜工业化。
图5 2-（3，5-二氯苯基）丙二酰氯（3）合成路线1
路线2：以3，5-二氯苯胺为原料经重氮化后得到3，5-二氯碘苯（7）；3，5-二氯碘苯与丙二酸二乙酯反应获得2-(3，5-二氯苯基)丙酸-1，3-二乙酯(8)；2-(3，5-二氯苯基)丙酸-1，3-二乙酯经水解、酸化、氯化后得到中间体2-（3，5-二氯苯基）丙二酰氯（3）。具体合成路线见图6。该反应路线原材料易得，成本低，反应工艺简单，容易提纯，适应工业化生产。
图6 2-(3.5-二氯苯基)丙二酰氯(3)合成路线2
1. 试剂和仪器
丙二酸二乙酯(≥99%)，罗恩试剂；草酰氯(≥98%)，国药集团化学试剂有限公司；3，5-二氯苯胺(≥98%)、硫氰酸钠(≥98%)，麦克林生化科技有限公司；碘化亚铜(≥99%)、四丁基溴化铵(≥99%)，武汉格奥化学技术有限公司；2-吡啶甲酸(≥98%)，旭硕生物科技有限公司；2-氨基-3-甲基吡啶(≥98.4%)，碳酸铯(≥99.8%)；其他试剂均为国药分析纯。
实验仪器：1H核磁谱用Bruker DPX-400型超导核磁共振仪采集数据，以氘代二甲亚砜(DMSO-d6)为溶剂；熔点用WRS-3数字熔点仪测得。
2. 2-氯丙烯基异硫氰酸酯（4）的合成
在装有搅拌器和温度计的500mL反应瓶中，加入180mL乙酸乙酯，555g(0.5mol)2，3-二氯丙烯，56.7g(0.7 mol)硫氰酸钠，加热至回流反应6h。反应完毕，冷却至室温，加入100mL水，搅拌15min，静置分层。上层红色，下层黄色，有褐色悬浮物分散在其中，分液。上层用60mL冰洗1次，无水MgS04干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得46.58g黄色油状物，收率71%。
3. 2-氯-5-氯甲基噻唑(5)的合成
在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的500mL反应瓶中，向150mL乙酸乙酯和53.44g(0.4mol)2-氯丙烯基异硫氰酸酯（4）的混合物中滴加81g(0.6mol)磺酰氯和20mL乙酸乙酯的混合物，加热至80℃反应，滴毕后继续反应5h。停止反应，加入50mL水，25%(质量分数)Na2CO3洗涤，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，无水MgS04干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得49.77g淡黄色液体，收率74%。
4. N-(3-甲基-2-吡啶基)甲酰胺（6）的合成
在装有搅拌器和温度计的250mL反应瓶中，加入120mL甲苯，11.96g(0.26mol)甲酸，15.6g(0.26mol)醋酐，在室温条件下，滴加21.6g(0.2 mol)2-氨基-3-甲基吡啶，保持25-30℃反应8h。反应完毕，冷却至室温，有白色针状晶体析出，加入100mL水分液，2x50mL甲苯萃取，合并有机相，用100mL的10%(质量分数)NaHC03洗pH值至中性，浓缩得白色针状结晶27.0g，收率99.2%，熔点136-138℃。
5. N-【（2-氯-5-噻唑基）甲基]-3-甲基-2-吡啶胺（2）的合成
在装有搅拌器和温度计的250mL反应瓶中，加入110mL甲醇，17.46g(0.11 mol)2-氯-5-氯甲基噻唑（5），13.6g(0.1 mol) N-(3-甲基-2-吡啶基)甲酰胺（6），15.18g(0.11 mol) K2C03，升温至50℃反应3h，反应完毕后冷却，加入80mL水，在10℃搅拌1h。过滤，干燥得17g黄色固体，收率71%，熔点127-128℃。1H NMR(400 MHz，DMSO)δ:7.93 (m,1H)，7.54 (s,1H)，7.24 (m,1H)，6.69 (t,1H)，6.53(dd,1H)，4.60(d,2)，2.02(s,3H)。
6. 3，5-二氯碘苯（7）的合成
在装有揽拌器回流冷凝管和温度计的250mL反应瓶中，加入80mL浓HCI，32.4g(0.2mol)3，5-二氯苯胺，加热搅拌溶解，冷却至-5℃，将15.18g(0.22 mol)亚硝酸钠溶于35mL水中，保持温度在-5℃以下滴加，滴加完毕后，在-5℃保持30min。过滤得褐色清液。然后滴加66.4g KI(0.4 mol)的100ml水溶液，滴毕后移至室温过夜反应。用2x125mL二氯甲烷萃取，有机相分别用250mL 10%(质量分数)NaHS03、200mL 0.5mol/L NaOH水溶液洗涤，浓缩得红黑色油状物44.11g，水蒸气蒸馏得3148g白色固体，收率58%。
7. 2-(3，5-二氯苯基)丙酸-1，3-二乙酯(8)的合成
在装有搅拌器回流冷凝管和温度计的250mL反应瓶中，通入N2，加入100mL四氢呋喃，12.58g(0.046mol)3，5-二氯碘苯（7），13.25g(0.0828 mol)丙二酸二乙酯，25.49 9 Cs2C03，升温至70℃反应10h。停止反应，过滤浓缩，用200mL乙酸乙酯萃取，100mL饱和氯化铵溶液洗涤，脱溶，得橙色浓缩液，直接用于水解。
8. 2-(3，5-二氮苯基)丙酸（9）的合成
在装有温度计的250mL反应瓶中，向14.03g（0.046 m01）2-（3，5-二氯苯基）丙酸-1，3-二乙酯（8）和20mL水中缓慢分批加入9.2g(0.23 moI)NaOH的100mL水溶液，25℃反应过夜。停止反应，将反应液移入盛有少许冰块的烧杯中，边加入浓盐酸边搅拌，调pH值至2，0℃搅拌4h，过滤干燥得白色粉末9.25g，2步收率合计81%。
9. 2-(3，5-二氯苯基)丙二酰氯（3）的合成
在装有温度计的250mL反应瓶中，通入N2，向11.43g(0.09mol)草酰氯和120mL甲苯中滴加6滴，N，N-二甲基甲酰胺，分批加入7.47 g(0.03 mol)2-(3，5-二氯苯基)丙酸(9)，加毕后25℃反应2h。停止反应，蒸除溶剂及过量的草酰氯，残液直接用于下一步。
10. 1-【（2-氯-5-噻唑基）甲基】-3-(3，5-mol)氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶鎓内盐(1)的合成
在装有温度计的250mL反应瓶中，加入8.58g(0.03 mol)2-3,5一二氯苯基）丙二酰氯(3)，100mL甲苯，冷却至0℃，分批加入756g(0315 mol)N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(2)，加毕后移至室温反应2h。冷却至0℃滴加6.06g(0.06 mol)三乙胺和20mL甲苯的混合液，滴毕后移至室温继续反应2h。停止反应，过滤得黄色同体，同体用乙酸乙酯洗涤，干燥得产品7.7g，收率57%，熔点198-200℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.28(m,1H),8.27(m,1H),7.92(m,2H),7.76(s,1H），7.55(m,1H),7.35(m,1H),5.40(s,2H),2.66(s,3H)。
以2,3-二氯丙烯为原料经取代、环化生成2-氯-5-氯甲基噻唑；以2-氨基-3-甲基吡啶和甲酸为原料合成N-(3-甲基-2-吡啶基)甲酰胺；2-氯-5-氯甲基噻唑和N-(3-甲基-2-吡啶基)甲酰胺在碳酸钾作用下得到中间体N-【(2-氯-5-噻唑基)甲基】-3-甲基-2-吡啶胺；以3，5-二氯苯胺为原料经重氮化、取代、水解、酸化、氯化后得到中间体2-(3，5-二氯苯基)丙二酰氯；在三乙胺作用下，N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基】-3-甲基-2-吡啶胺与2-(3，5-二氯苯基)丙二酰氯反应得到目的产物二氯噻吡嘧啶。该工艺简单经济，条件温和，原料易得，适应工业化生产。
来源：《农药》杂志2022年第10期