中国农业大学理学院PMDD团队靶标导向新农药创制课题组（TBPD）段红霞教授等在全新作用机制杀菌剂的筛选与发现研究中取得最新进展，相关成果以题为“Discovery of novel isopropanolamine inhibitors against MoTPS1 as potential fungicides with unique mechanisms”的研究论文发表在药物化学领域TOP期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上。该研究有望为稻瘟菌的有效防控提供解决方案。

目前，杀菌剂抗性问题制约着稻瘟菌的有效防控，基于全新靶标开发新作用机制的杀菌剂尤为重要。稻瘟菌海藻糖-6-磷酸合成酶（MoTPS1）在稻瘟菌侵染和致病过程中具有重要功能，且不存在于哺乳动物中，成为开发新型杀菌剂的潜在靶标。

该研究首先利用虚拟筛选技术，发现新型丙醇胺类化合物VS-10对MoTPS1有明显抑制活性（IC₅₀=0.245 mM），可作为MoTPS1抑制剂先导深入研究（图1）。

进一步对VS-10进行结构改造合成了系列新型丙醇胺类化合物。利用新建立的反向离子对色谱法测试发现，化合物对MoTPS1均表现出一定抑制活性（图2A），其中j11对MoTPS1抑制活性最佳（IC₅₀=0.054 mM），优于先导VS-10（图2B）。SAR分析结果表明，化合物中丙醇胺桥链对其发挥MoTPS1抑制活性至关重要（图2C）。

分子模拟结果表明，j11丙醇胺桥链与MoTPS1中保守残基Glu396间形成的静电作用是二者结合的关键，这为后续MoTPS1抑制剂的合理设计提供理论指导（图3）。

叶片接种实验结果显示，j11在10 μg/mL浓度下几乎可以完全阻止稻瘟病菌的侵染（图4），表明MoTPS1抑制剂j11在防治稻瘟病菌方面具有应用前景。

作用机制研究发现，j11有不同于现有杀菌剂的独特作用机制，其主要通过降低产孢和附着胞中膨压抑制对稻瘟菌的侵染（图5A~5D），且其不仅影响稻瘟菌的海藻糖代谢途径，还可调控其他与侵染相关的代谢通路，如：几丁质代谢通路等（图5E~5F）。