我国作为一个农业大国，对安全、优质、高效的农药产品有着巨大的需求量，优良的农药产品对促进我国农业健康绿色可持续发展具有重要意义 [1]，其中防除单子叶和双子叶杂草的除草剂苯嗪草酮 (metamitron)就是一种毒性低、除草效果好、残留少的优良除草剂 [2]，其作用机理是让psb A基因编码的D1蛋白中的丝氨酸264位点转变成甘氨酸 (Ser264Gly)来抑制甜菜光合作用中的希尔反应从而达到除草效果 [3-4]。苯嗪草酮良好的除草性能在国内具有较好的市场前景，相比于除草剂甜菜宁和乙氧呋草黄，苯嗪草酮从种植前到苗后皆可施用，应用适应期长，除草性能优越，主要用于旱地作物，对糖类甜菜与饲料甜菜除草具有很高的选择性且安全性高 [5]；另外，苯嗪草酮还可以与氯草敏和甜菜宁等灵活复配，制得的复配剂在扩大了除草剂种类的同时还延缓了杂草对除草剂抗性的生成 [6]。
目前，国内外针对苯嗪草酮的研究大都集中在工艺生产及合成。 Manandhar [7]曾提出利用五氯化磷氯化2-乙酰肼基苯甲酰甲酸乙酯中间体的方法得到目标产物苯嗪草酮，但由于五氯化磷的毒性和难处理等问题逐渐被淘汰，目前较为成熟的合成方法是以苯甲酰甲酸酯为原料通过与乙酰肼反应缩合、肼解、脱水环合3步法合成苯嗪草酮，该合成方法具有收率高，成品纯度高、消耗低、反应条件温和等优点，工业化前景广阔。
步法合成路线
步法合成苯嗪草酮, 即选用苯甲酰甲酸酯先与乙酰肼反应, 脱水缩合生成2-乙酰肼基苯甲酰甲酸酯, 再向中间体2-乙酰肼基苯甲酰甲酸酯中缓慢滴加水合肼, 发生亲核取代反应生成2-乙酰肼腙-2-苯基-乙酰肼, 最后升温至回流, 脱水环合得到苯嗪草酮。具体合成路线如上图所示[8](M为甲基或乙基) , 其中乙酰肼作为重要的合成原材料, 目前主要的合成方法有乙酸乙酯法和丁酮连氮法。
1.1、原料乙酰肼的合成
1.1.1 乙酸乙酯法
Robert等[9]早期采用乙酸和水合肼反应制备乙酰肼, 但催化剂钛酸丁酯价格昂贵, 后处理复杂且收率低等问题一直得不到有效解决。Robert[10]在此基础上发明了乙酸乙酯法, 即采用乙酸乙酯与水合肼反应生产乙酰肼, 该方法生产成本较低且操作简单, 在工业化生产中广泛应用。
朱领地等[11]将乙酸乙酯法工艺具体化:将水合肼滴到过量且沸腾的乙酸乙酯中, 在氮气保护下回流反应7 h, 冷却后常压蒸出78℃以下低沸点组分, 水泵减压除去大部分的水, 通入氮气赶出残余的水和未转化的水合肼, 冷却干燥后得到白色晶体成品, 收率为86%。由于水合肼在80~100℃下分解成氮气、氨气和氢气, 氮气的通入使肼分解反应不易发生, 保证了水合肼与乙酸乙酯反应, 减少了副产物的生成, 同时反应结束后用氮气赶出未反应的水合肼, 保证了产品纯度。但通入氮气使反应设备复杂, 反应操作繁琐, 且收率达不到工业化要求。
张翼[12]发现水合肼具有强碱性和强亲核性, 水合肼与乙酸乙酯反应能直接得到乙酰肼, 故在朱领地的工艺上放弃了通入氮气作为保护气, 将水合肼与乙酸乙酯直接反应, 通过控制反应温度为78℃来降低副产物的生成和肼分解。加入苯, 共沸脱水, 经减压蒸馏除去残余的水合肼和苯, 成品收率为92.6%。最后采用无水乙醇重结晶提纯成品, 析出成品率为91.5%, 得到的含量为99%。该方法省去了以往通入氮气的繁琐操作, 简化了工艺操作, 提高了成品产率和含量, 但共沸脱水使用到的苯毒性较大且致癌, 需要进一步改进。
陈娟[13]在实际操作过程中发现成品固体抱团析出且较硬, 附着于瓶壁无法操作。陈娟的改进是采用毒性较低的甲苯替换苯共沸脱水, 对抱团析出的成品固体, 先加入少量甲醇冲稀, 再加入对成品溶解度较小的甲苯析出产品, 甲苯-甲醇溶液循环套用。该方法进一步提高了成品收率, 同时由于成品易受潮, 甲醇和甲苯对成品的处理也对其起到了很好的保护作用。
1.1.2 丁酮连氮法
乙酸法和乙酸乙酯法合成乙酰肼都需要用到价格昂贵的水合肼, 为了降低成本, 张晓玲[14]以丁酮连氮和乙酰胺为原料进行反应, 在90~120℃下反应8~12 h, 反应过程中产生的气体引入精馏塔, 在塔顶温度为75~80℃时采出丁酮并回收氨气, 反应液中乙酰胺反应完全后, 将反应液进行精馏, 收取温度为129~130℃的馏出液即为乙酰肼, 剩余的反应液循环利用, 得到产物收率95%以上, 含量98%以上。该方法操作简单, 副产物氨气和丁酮可用于合成原料丁酮连氮, 降低了生产成本且反应过程无废弃物排放, 绿色环保。
目前, 乙酸法合成乙酰肼由于催化剂昂贵, 操作复杂等诸多缺点, 逐渐被市场所淘汰。实际生产中对乙酰肼的合成多采用乙酸乙酯法, 该方法工艺成熟, 获得成品收率较高, 但合成原料价格昂贵, 合成成本较高。丁酮连氮法在一定程度上降低了成本, 但该方法较新, 反应时间较长, 反应条件苛刻, 距离工业化生产还有待进一步研究。
1.2 2-乙酰肼基苯甲酰甲酸酯的合成
2-乙酰肼基苯甲酰甲酸酯属于希夫碱类化合物, 具有独特的除草、抗癌、抑菌等活性, 其制得的各类配合物在医学、分析和抗腐蚀领域有着广泛的运用。
Shroff[15]和张翼[12]对2-乙酰肼基苯甲酰甲酸酯合成原料的选用进行了探究。以苯甲酰甲酸甲酯为原料, 反应后得到的溶液易析出副产品, 蒸干溶液得到的成品收率为65.2%。以苯甲酰甲酸乙酯为原料, 由于乙氧基较大的体积, 导致苯甲酰甲酸乙酯空间位阻较大, 减弱了酯中羰基的吸电性, 使得副产物的生成较少, 得到产品收率为93.4%。确定了使用苯甲酰甲酸乙酯作为原料更为合适。
丁成荣等[16]采用“一锅法”将原料苯甲酰甲酸乙酯、乙酰肼、催化剂 (对甲苯磺酸) 及溶剂甲醇共混并在65℃下反应6 h, 蒸出甲醇后重结晶得白色晶体成品, 产品收率为85.3%, 含量为99.34%。一锅法合成2-乙酰肼基苯甲酰甲酸酯操作简单, 甲醇作为溶剂价格低廉, 易回收, 与水不形成共沸混合物, 方便蒸出循环利用。分析反应机理后发现:该反应为亲核取代反应, 先进行羰基加成形成正四面体结构的中间体, 酸性催化剂对甲苯磺酸的加入使羰基的正电性增强, 原料反应充分且大大缩短了反应时间。
蒋晓帆等[17]选用无水乙醇作为溶剂, 加入乙酰肼和苯甲酰甲酸乙酯, 于25℃搅拌下加入少量盐酸, 保温反应3 h, 再加入微量晶种和之前同量同浓度的盐酸, 升温至30℃反应10 h, 加水后降温至0~5℃, 搅拌3 h后过滤, 水洗滤饼, 50℃真空干燥即得成品, 收率为91.5%。该工艺中盐酸的加入增加了羰基的亲核性能, 促进了希夫碱反应的进行, 提高了产品产率;晶种的加入促进诱导效应的形成, 得到晶型良好的成品;采用无毒的无水乙醇作为溶剂, 保证了生产安全, 适合大规模生产使用。
1.3 2-乙酰肼腙-2-苯基-乙酰肼的合成工艺
2-乙酰肼腙-2-苯基-乙酰肼主要作为合成三嗪酮类化合物的重要中间体, 由于分子结构中存在希夫碱和酰胺键等活性基团, 具有一定的杀菌、除草性能。
潘忠稳等[18]在20℃时向2-乙酰肼基苯甲酰甲酸乙酯溶液中缓缓滴加水合肼与甲醇的混合液, 加完后20~22℃反应2 h, 10~15℃下放置过夜, 析出晶体后冷却至0℃过滤, 滤饼烘干得到成品, 收率为91%。水合肼的亲核性强, 如采用一锅加料法, 前期原料浓度高, 水合肼两端都可能接上2-乙酰肼基苯甲酰甲酸酯, 滴加水合肼的方法降低了副产物的生成, 同时甲醇对水合肼的稀释使滴加速率更好控制, 保护了水合肼。另外该反应为双分子亲核取代反应, 选用极性较小的甲醇作为溶剂有利于反应中关键中间体的形成, 加快反应速率。陆阳等[19]在潘忠稳的方法上增加了后处理过程, 反应结束后将反应液用乙酸乙酯萃取, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥, 得到成品收率为95.6%, 纯度99.3%, 进一步提高了成品收率和含量。
蒋晓帆等[17]使用了混合溶剂甲苯-乙醇代替甲醇, 由于在反应过程中水合肼带入了少量水, 而甲苯、乙醇和水可形成共沸点为74.4℃的三元共沸物, 故可以通过共沸蒸馏除去其中的水份, 该方法操作简单且除水效果好。残留物继续蒸馏得甲苯和乙醇为沸点在77℃的二元共沸物, 通过共沸蒸馏过程回收溶剂并可直接循环套用, 大大减少能耗和污染。
陈娟[13]使用经正丁烷脱水的水合肼代替未脱水的水合肼, 在25℃反应投入摩尔比为1:1.05的2-乙酰肼基苯甲酰甲酸酯与水合肼进行反应, 反应结束后抽滤得目标产物, 滤液循环套用。陈娟对乙酰肼的脱水处理, 避免了反应结束后水与部分析出的成品及反应液形成白色油状混合物, 提高了成品收率, 同时确定了较佳的反应条件, 适合工业化生产。
1.4 苯嗪草酮的合成
苯嗪草酮的合成路线如下。
Helmut等[20]采用乙醇为溶剂, 将2-乙酰肼腙-2-苯基-乙酰肼升温回流反应12 h, 经后处理得到苯嗪草酮, 收率76%。以无水乙酸钠为吸水剂, 可将理论收率提高至92%。但实际反应中2-乙酰肼腙-2-苯基-乙酰肼脱水环化困难, 缺少相应相转移催化剂且无水乙酸钠吸水效果不理想, 实际收率只有63%, 含量不到78%。反应时间较长且能耗大, 需要进一步改进。
潘忠稳等[18]将2-乙酰肼腙-2-苯基-乙酰肼与正丁醇和无水乙酸钠混合反应, 升温回流16 h, 减压蒸出大部分正丁醇后加水, 在60℃下继续搅拌0.5 h, 冷却至室温后过滤, 用水洗涤烘干后得苯嗪草酮, 收率为87%, 产品含量为98%。该方法反应过程简单, 溶剂正丁醇经苯脱水处理后循环利用, 节约成本且对环化收率没有明显影响, 但反应时间较长且收率较低。
孔永辉等[21]在反应过程中加入了极性有机溶剂 (乙醇、丙醇、丁醇中的一种) 、相转移催化剂 (四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵) 以及吸水剂无水苯甲酸钠, 升温至回流进行脱水环化反应 (回流反应4~8 h) , 反应结束后降温至0℃以下过滤、滤饼水洗干燥后得到苯嗪草酮。反应中无水苯甲酸钠作为吸水剂用量少且吸水效果好, 可加快反应速率, 缩短了反应时间, 加入的相转移催化剂将水中的反应物转移到有机相中, 促进反应发生, 使收率提高到了95%, 但相转移催化剂和苯甲酸钠价格较高, 生产成本高。
鲍菊篱等[22]在常温下向环合釜中泵入丁醇, 加入少量的相转移催化剂 (四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵) 后搅拌, 再将上步生成的2-乙酰肼腙-2-苯基-乙酰肼称重后投入釜中, 132℃回流反应8 h, 冷却结晶后料液放入密闭式离心机中离心分离, 得到的滤饼送入耙式干燥器中加热蒸发干燥, 得苯嗪草酮成品, 母液常压下蒸馏回收丁醇溶剂。该反应使用耙式干燥器代替吸水剂进行脱水, 省去了后处理过程中对吸水剂的分离和回收, 简化了步骤且降低了成本, 反应过程中对环合釜和密封式离心机的使用, 确定了实际工业化的生产装置, 适合大规模工业化生产。
2、国内登记情况
截止日期，经中国农药信息网查询，含有效成分苯嗪草酮的正式登记产品共计10个。从目前登记情况来看，主要以登记原药为主，原药登记产品共有7个，其中2018年登记原药3个，详情见下表：
经农药电子查询系统查询，获得田间试验证书号的产品有5个，可见其登记市场潜力值得期待。
3、市场前景
苯嗪草酮是拜耳公司1975年开发的低毒、低残留且选择性强的除草剂。目前已经在欧洲、亚洲等甜菜种植地区广泛使用，特别是近几年随着国际糖价的走高，甜菜田种植面积的扩大，苯嗪草酮的需求更是逐年递增。目前，苯嗪草酮相关产品在国内市场使用较少，主要产品大多为出口。目前苯嗪草酮在国内外都只大规模应用于甜菜田，如果进一步拓展到其他旱地作物，如玉米等，将利好苯嗪草酮市场，期待国内相关产品的开发。
迄今为止, 以苯甲酰甲酸酯为原料通过乙酰肼反应缩合、肼解、脱水环合3步法仍是苯嗪草酮的主要合成路线, 经过近年来有关学者的优化和改进, 每步的收率都能达到90%以上, 同时该方法合成的成品含量高, 工艺成熟, 生产过程安全可靠, 在工业化生产中得到应用。但步骤较为繁琐, 成本较高, 可考虑采用连续反应的方法简化反应的步骤, 丁酮连氮法的出现为原料乙酰肼的合成提供了新的思路, 将原料合成与连续反应设备工业一体化是今后的研究方向之一。同时, 探究出一种合适的复合溶剂作用于整个反应体系也是降低生产成本、简化反应的重要手段。相信随着工艺研究的不断深入, 3步法合成苯嗪草酮还能得到进一步优化。
参考文献
[1]刘志俊, 谢德明, 刘治波.国外农药发展现状及未来展望[J].农药科学与管理, 2000, 21 (2) :33-37.
[2]CERARD A L, LISOWSKI V, RAULT S.Direct Synthesis of New Arylanthranilic Acids via a Suzuki cross Coupling Reaction from Iodoisatins[J].Tetrahedron, 2005, 61:6082-6087.
[3]APER J, MECHANT E, RUBIN B, et al.Absorption, Translocation and Metabolism of Metamitron in Chenopodium Album[J].Pest Management Science, 2012, 68 (2) :209-216.
[4]BETTINI P, MCNALLY S, SEVIGNAC M, et al.Atrazine Resistance in Chenopodium Album:Low and High Levels of Resistance to the Herbicide are Related to the Same Chloroplast PSBA Gene Mutation[J].Plant Physiol, 1987, 84 (4) :1442-1446.
[5]陆石松, 施娟娟, 倪珏萍.甜菜田除草剂应用研发进展[J].杂草科学, 2012, 30 (2) :6-10.
[6]顾林玲.三嗪酮类除草剂——苯嗪草酮[J].现代农药, 2016, 15 (6) :51-54.
[7]MANANDHAR J B.Effect of Light Temperature and Water Potential on Growth and Sporulation of Microdochiumoryzae[J].Mycologia, 1998, 90 (6) :995-1000.
[8]WINFRIED L, ANDREAS W.Process for the Preparation of Phenyiglyoxylic Acid Esters:US, 4596885[P].1986-06-24.
[9]ROBERT H S, BARRY L S.Process for Making Nicotinic Acid Hydrazides:US, 3951996[P].1976-04-20.
[10]ROBERT J S.Process for the Reductive Methylation of an Acid Hydrazide:US, 4127611[P].1978-11-28.
[11]朱领地, 赵继全, 殷学智.乙酰肼合成新工艺研究[J].河北工业大学学报, 1997, 26 (1) :65-68.
[12] 张翼.苯嗪草酮的合成研究 (硕士论文) [D].杭州:浙江工业大学, 2010.
[13]陈娟.苯嗪草酮的合成工艺研究 (硕士论文) [D].上海:华东师范大学, 2013.
[14]张晓玲.一种乙酰肼的合成方法:CN, 106977420[P].2017-04-25.
[15]SHALIL S S.A Process for the Production of 4-Amino-3-methyl-6-phenyl-1, 2, 4-triazin[P].Indian:2003Mu00850, 2005-06-10.
[16]丁成荣, 张翼, 谢思泽, 等.2-乙酰肼基苯甲酰甲酸乙酯的合成[J].农药, 2009, 48 (7) :479-480.
[17]蒋晓帆, 赵昊昱.苯嗪草酮的合成[J].化学世界, 2015, 56 (10) :626-629.
[18]潘忠稳, 杲海霞.苯嗪草酮的合成[J].农药, 2007, 46 (3) :166-167.
[19]陆阳, 陶京朝, 周志莲.苯嗪草酮的合成新工艺[J].化工中间体, 2010 (6) :50-55.
[20]HELMUT T, WILFRIED D.4-Amino-1, 2, 4-triazon-5-ones:US, 4057546[P].1977-11-08.
[21]孔永辉, 孔繁蕾, 张元元, 等.苯嗪草酮的制备方法:CN, 102952089[P].2012-10-19.
[22]鲍菊篱, 鲍明路.苯嗪草酮的生产方法:CN, 106187929[P].2015-05-05.
来源：《农药》