近日，西南大学药学院邹懿教授课题组在《Angewandte Chemie International Edition》在线发表了题为“A Cytochrome P450 Catalyses Oxidative Coupling Formation of Insecticidal Dimeric Indole Piperazine Alkaloids”的研究论文（DOI: 10.1002/anie.202404000），深入揭示了真菌细胞色素P450（CYP450）催化哌嗪药物优势骨架氧化偶联的复杂反应，发现了一系列具有良好抗大蜡螟活性的新骨架抗虫活性分子。
如何利用基因组挖掘策略，在海量的基因组信息中精准发现结构新颖且活性良好的天然产物资源是小分子药物发现的重要科学问题之一。本研究的初始目标设定为精准寻找具有复杂环系组成和多样连接方式的二聚化生物碱。为达成该研究目标，理性设计并假设了基因组挖掘必须包括的两个要素：（1）具有催化分子间氧化偶联能力的CYP450；（2）具有多取代位点优势的哌嗪环药物骨架单元。
该研究获得以下主要结果：（1）系统分析了Pfam数据库中的37208个CYP450，通过序列相似性网络分析方法，发现了真菌中具有二聚化催化功能的CYP450分支，其中的一个CYP450（CpsD）连锁的基因簇中包含哌嗪类化合物合成所必须的单模块非核糖体肽合成酶（CpsA）和短链脱氢/还原酶（CpsB）；（2）通过异源生物合成策略实现了该基因簇在模式菌株构巢曲霉中的表达，鉴定了一系列结构新颖的吲哚哌嗪类单体和二聚化产物，命名为campesines A-G；（3）通过单体底物的化学衍生策略，系统地研究了二聚化CYP450 CpsD的催化机理，并获得一系列人工衍生产物；（4）通过活性测试，发现campesine类化合物具有良好的抗大蜡螟活性，其中途径终产物campesine G的抗虫活性最佳。
该研究基于“酶催化机制+药物优势骨架”定向基因组挖掘策略的尝试，实现了新骨架活性天然产物的精准发现，鉴定的campesine家族天然产物及其衍生物为进一步开发创新型生物农药分子提供了独特的化合物骨架类型。同时，该研究还揭示了真菌CYP450强大的氧化偶联能力，展现了真菌CYP450利用单体底物构筑复杂多环体系骨架的成键艺术。