氟雷拉纳（fluralaner）是2004年由日本日产化学工业公司和美国杜邦公司在研究邻甲酰氨基苯甲酰胺和邻苯二甲酸甲酰胺的过程中意外开发的异恶唑啉类杀虫剂，氟雷拉纳研发早期主要用于防治农业害虫，近年来该药已受国内外兽药研究者的青睐，多用于犬、猫体外寄生虫防治，并于2014年被默克公司(Merk)开发生产为兽药，用于治疗狗身上的虱子和跳蚤，2019年7月作为兽药以商品名“贝卫多”在中国大陆上市。兽药方面最早的氟雷拉纳化合物专利将在今年到期，国内已经有企业提前布局。
在去年全国植保会上，因有传言称加入氟雷拉纳成分的农药对于蓟马有超高的活性，由此氟雷拉纳以及其先导化合物对农业害虫的潜在活性备受关注。目前氟雷拉纳的合成技术已相当成熟，随着其专利的到期，笔者预测未来该类化合物在农化市场将会有很好的推广应用前景。
01 产品简介
中文名称：氟雷拉纳
英文名称：fluralaner
其他名称：氟拉纳、贝卫多、A1443、AH 252723、Bravecto
化学名称：4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2-噁唑-3-基]-2-甲基-N-[2-氧亚基-2-(2,2,2-三氟乙氨基)乙基]苯甲酰胺
分子式：C22H17Cl2F6N3O3
相对分子质量：556.285
CAS登录号：864731-61-3
结构式：
理化性质：原药为白色或类白色结晶性粉末；熔点：123-125°C；沸点：349.4±35.0°C；溶解度：在水中的溶解度较低，约为0.0016 mg/L（25°C）。在有机溶剂中的溶解度较高，如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和二甲基亚砜等。
02 作用机理
氟雷拉纳（fluralaner）属于γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道阻滞剂，作用于昆虫神经系统。阻断GABA激活的氯离子通道，从而引起昆虫过度兴奋和惊厥。
GABA是昆虫神经兴奋传导中主要的抑制性神经递质。主要分布于中枢神经系统。GABA受体属于配体门控离子通道受体，是环戊二烯类和阿维菌素类等杀虫剂的主要作用靶标。与传统杀虫剂相比较，氟雷拉纳具有独特的作用方式，不仅通过胃毒作用杀死害虫，还具有触杀作用。此外，氟雷拉纳对害虫的持效期较长。
03 应用
兽用：用于猫狗等防治虱子和跳蚤、蜱虫等，用于鸡鸭等家禽防治家禽红螨和北方禽螨感染。还可辅助治疗因跳蚤引起的过敏性皮炎。
农用：实验表明氟雷拉纳对鳞翅目如：小菜蛾、二化螟、黏虫、斜纹夜蛾；半翅目如：灰飞虱；双翅目如：潜叶蝇；鞘翅目如：赤拟谷盗；缨翅目如：蓟马都有很好的活性，同时对朱砂叶螨等螨虫、白蚁、小蠊也表现出很好的治理防治效果。
04 合成路线
目前针对氟雷拉纳的合成已有不少专利和文献报道，笔者仅精选几条适合工业化生产的，有兴趣的朋友可以线下沟通。
路线一：主要由中间体4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺反应得到，该合成工艺原料易得，价格便宜，目标产物的产率高，产率达86.7%，适用于氟雷拉钠工业化合成。其合成路线如下：
4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸的合成：以2-氟甲苯为起始原料，经乙酰化，氰基取代，水解得到4-乙酰基-2-甲基苯甲酸，然后在三乙胺的作用下，与3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮经缩合，脱水，环化得到目标中间体。该路线原料易得，价格便宜适用于工业化。其合成路线如图：
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的合成：以甘氨酸为原料，在NaOH作用下，与二碳酸二叔丁酯反应生成2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，然后在N,N-羰基二咪唑和4-二甲胺吡啶的催化下，与三氟乙胺反应，然后充入氯化氢，得到目标中间体，反应式如图：
路线二：以(4-(羟基亚氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸与2-氨基 -N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺为起始物，利用缩合剂进行酰胺缩合反应、利用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)进行氯代反应，再与 1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯在缚酸剂的作用下进行环合反应得到氟雷拉纳。反应路线如下：
该路线避免了原研的路线保护，各步收率高，操作简单，工艺稳定，避免了毒性大的反应试剂的使用，避免柱层析等不易操作的纯化过程，工艺成本低，有利于工业化生产。
05 前景展望
虽然目前对氟雷拉纳在农业方面的应用开发还属于早期阶段，但就目前笔者了解的情况来看，氟雷拉纳对部分农业害虫二化螟、斜纹夜蛾、螨虫、灰飞虱等都有较好地防效，其与毒死蜱、吡虫啉、甲维盐等复配也表现出良好的杀虫效果。且对哺乳动物和鱼类的毒性较低，是理想的新型农药。以氟雷拉纳为先导开发的新化合物会在近几年里陆续上市，规模效应会带动成本的降低，未来氟雷拉纳及异恶唑啉类杀虫剂具有较大的开发应用前景。