摘 要：
本文通过检索专利即将过期农药品种——苯唑草酮、嘧苯胺磺隆、甲氧苄氟菊酯、氟吡菌胺、唑啉草酯、吲唑磺菌胺的专利信息, 分析了各个农药品种专利保护范围以及专利权人采用的保护策略和专利战略布局, 为技术研发人员和农药仿制药生产企业提供信息参考。同时通过分析上述农药品种近年来的中国专利申请状况, 研究相关申请人的专利技术布局, 提前识别我国原药生产行业潜在的市场竞争对手……
根据世界知识产权组织的统计, 现代社会中95%的发明创造被记录在专利文献之中, 80%的发明创造仅在专利文献中记载。通过利用专利文献的信息, 能够为企业平均节省大约40%的科研经费, 缩短大约60%的科研周期。我国农药企业合理利用专利文献不仅能够节约经费、节省人力, 而且能够提升研发水平, 科学制定创新计划, 提前避免专利侵权。
国外农药企业, 尤其全球知名企业能够比较娴熟地运用专利手段实现对农药品种的技术保护, 其大部分农药化合物结构、制备和使用方法都会通过专利信息对外公开。分析其专利保护策略和战略布局, 对我国农药企业开展专利技术保护具有一定的指导意义。
本文选择了专利即将过期的农药品种———苯唑草酮、嘧苯胺磺隆、甲氧苄氟菊酯、吲唑磺菌胺、氟吡菌胺, 检索相关专利信息, 分析专利权人的专利保护策略, 研究其对重点农药专利的战略布局, 为国内企业、尤其是原料药生产企业提供参考。本文不仅有助于企业选择生产工艺、防止专利侵权, 也为其申请相关专利提供了参考, 便于企业开展相关专利保护。
一、苯唑草酮
苯唑草酮是由巴斯夫公司开发的除草剂, 英文通用名称为topramezone, 中文化学名称为4-[3- (4, 5-二氢异噁唑-3-基) -2-甲基-4-甲基磺酰基]-1-甲基-5-羟基-1H-吡唑;英文化学名称为[3- (4, 5-dihydroisoxazol-3-yl) -2-methyl-4- (methylsulfonyl) phenyl] (5-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methanone。CAS登记号为210631-68-8, 其化合物结构如图1所示。该农药原药化合物将于2018年到期。
图1 苯唑草酮分子结构
检索发现, 截止2017年5月份, 巴斯夫累计申请苯唑草酮相关专利族112项 (本文中同一项技术在不同国家申请的全部专利, 统称为一项专利族, 下同, 一项专利族中可能会包含多件专利) , 共计938件专利, 其中3项为化合物保护专利申请, 其余为苯唑草酮的农药复配专利。
图2中列举了巴斯夫为保护苯唑草酮历年申请专利的数量, 从数据中可以看出, 从1998年巴斯夫提交2项专利申请开始, 此后陆续在1999年、2000年和2003年提交相关专利申请。2005年以来连续申请专利保护, 近年来巴斯夫申请的相关专利数量依然在增加, 尤其在2013年达到23项之多。由此可见, 巴斯夫公司即使在苯唑草酮原药保护专利即将过期的情况下, 仍然加大专利保护布局, 显示出其对农药品种苯唑草酮的重视。
巴斯夫通过专利WO9831681要求保护苯唑草酮原药化合物的分子结构, 其中国同族专利为CN1248255, 专利名称为3-杂环基取代的苯甲酰类衍生物, 申请号为98802797.6, 该专利于1998年1月8日提交申请, 2003年8月获得授权, 将于2018年到期。
其同族专利还包括:US20020025910, EP0958291, DE59814338, JP 2001 508458, AU9860929, ZA9800363, TR9901667, AR11539, NZ336992, GE200202617, TW505640, NO9903521, MX9906602, BG103658, IN199800103, IL130777, KR20050111648, EA199900614, CZ9902523, PL98334847, SK9900903, CA2278331, VN7476B, BR9806778。其中前两位数字表示国家代码, 例如US表示美国, EP表示欧盟, DE表示德国, JP表示日本, AU表示澳大利亚等。由此可见巴斯夫公司在美国、欧盟、加拿大、越南、巴西、中国、墨西哥、印度等全球多个国家或地区开展了专利布局, 专利保护覆盖的地域范围非常广泛。
图2 巴斯夫关于苯唑草酮历年专利申请数量
注:横坐标表示专利申请年, 纵坐标表示专利申请数量/项 (专利族) , 图中数字为专利申请数量
图3 偶联反应制得苯唑草酮原药产品
图4 缩合、异构化制得苯唑草酮产品
该专利中要求保护包括苯唑草酮原药化合物在内的一类3-杂环基取代的苯甲酰类结构化合物, 同时要求保护该类化合物作为农药, 尤其是作为杀虫剂使用, 还包括作为农药辅剂使用。巴斯夫在专利具体实施例中给出了该类化合物的制备方法, 下图中以苯唑草酮原药化合物为例说明其合成路线。其中, 路线1是基于Suzuki的偶联反应, 硼酸类化合物与苯唑草酮中间体偶联, 得到苯唑草酮原药产品。路线2以芳基甲酸为原料, 经过酰基化反应生成芳基甲酰氯, 与N-甲基-5-羟基吡唑缩合得到中间体, 后经过异构化得到苯唑草酮产品。
在专利CN1308491中, 巴斯夫要求保护一种含有3-杂环基取代的苯甲酰基衍生物的除草混合物, 将苯唑草酮与氮肥和辅助剂 (烷基乙氧基化物、多元醇) 进行复配, 制备除草剂。该专利于1999年5月27日提交申请, 2019年专利到期。专利同族包括WO9963823, US6479437, EP1085808, DE59904102, JP2002517415, UA69415, ZA200100170, AR19641, NZ509007, ATE231338, DK1085808T, HU200102277, AU9943703, EA200100018, SI1085808T, PT1085808, ES2191435, VN4269B, SK200001797。由此可见, 巴斯夫在美国、欧盟、德国、日本等多个国家进行了专利布局。
巴斯夫还通过专利CN1342044要求保护一种包含3-杂环基取代的苯甲酰衍生物和助剂的除草混合物, 将苯唑草酮与C5-C20链烷酸/C1-C5烷基酯/偏磷酸酯或偏硫酸酯烷基聚氧化烯聚醚制成农药复配组合物。该专利于2000年2月28日提出申请, 2004年获得授权, 其同族专利包括WO200053014, US6514910, EP1158857, DE50001868, JP20025381 88, UA72505, AR22833, ZA200108150, DK1158857T, NZ514287, EA200100926, PT1158857, SI1158857T, ES2198301, AU200041028, PL2000351519, SK200101252, CZ200103151, BR200008749, HU200200251, 可见巴斯夫在美国、德国、日本、阿根廷、澳大利亚、波兰、巴西等多个国家或地区进行了专利布局。
在专利CN1668197中, 巴斯夫公司公开了一种协同增效作用的除草混合物, 将苯唑草酮类化合物与灭草烟、灭草喹、咪草酯、咪草啶酸、甲基咪草烟和咪草烟等化合物的一种或两种进行复配。该专利于2003年07月22日申请, 2008年获得专利授权, 其专利同族包括WO200408861, US20050239654, EP1526773, DE60325370, JP2005533843, CA2493672, AU2003250132, TW200410634, KR20050029724, AR40658, PL2003375257, UA83003, PT1526773, ES2316824, EA200500154, RS200500037, BR200312825, 可见巴斯夫在美国、德国、加拿大、波兰、阿根廷、巴西等多个国家或地区进行了专利布局。
此外, 2008年巴斯夫申请了专利CN101687862, 其名称为[3- (4, 5-二氢-3-异噁唑基) -2-甲基-4- (甲基磺酰基) 苯基]- (5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基) 甲酮的晶形, 专利要求保护苯唑草酮农药化合物的一种晶型, 具体晶型结构为:在30℃和Cu-Kα辐射下的X射线粉末衍射图中显示出以2θ值表示的下列反射中的全部:7.7±0.2°, 10.3±0.2°, 12.7±0.2°, 13.8±0.2°, 16.9±0.2°, 18.8±0.2°, 20.7±0.2°, 22.2±0.2°, 28.0±0.2°和31.4±0.2°。该申请已经于2012年获得专利授权。其同族专利包括:WO200907329, US8017556, EP2173742, JP2010532333, MX2009013749, CR11173, ATE534644, UA96999, PT2173742, ES2374856, SI2173742T, HRP20120140, EA201000087, RS52114, BR200813748, CA2691880。
由于大部分企业在实际投入生产原药化合物以前, 均会开展化学合成方法的研究, 并将研究成果申请专利保护, 所以通过检索专利申请信息, 能够识别潜在的、有可能进入农药原药生产行业的竞争对手, 帮助研发人员借鉴已经公开的或者获得专利保护的技术合成方法, 提前制定合理的技术开发方向, 防止专利侵权。
本文通过限定检索条件, 筛选自2010年1月1日以来申请的以苯唑草酮为主要组分之一的农药复配制剂相关中国专利, 汇总了不同专利申请人的专利申请数量并依次排名, 并选取其中部分企业数据 (如图5所示) 。通过分析苯唑草酮相关专利的申请人, 进而识别在我国农药行业市场中可能生产苯唑草酮原药的潜在企业。
图5 部分企业以苯唑草酮为主要组分的复配制剂的相关专利数量
从图5中能够看出, 2010年以来申请苯唑草酮相关的中国专利数量最多的为巴斯夫, 累计达到8项, 其技术主要涉及苯唑草酮与酰胺、酯类、唑类等化合物复配, 例如专利CN10336996包含吡草磺和唑啉草酯的除草组合物;南京华洲药业公司提交6项专利申请, 主要涉及苯唑草酮与烯草胺、溴苯腈、乙氧氟草醚等复配, 例如专利CN105454254一种含苯唑草酮与乙氧氟草醚的混合除草剂;广东中迅农科股份有限公司提交4项专利申请, 主要涉及苯唑草酮和砜嘧磺隆、环磺酮、莠去津等复配, 例如专利CN103636647一种含有苯唑草酮和砜嘧磺隆的除草组合物。
陕西上格之路生物科学有限公司苯唑草酮相关专利技术主要是与嗪草酸甲酯和2甲4氯钠制备农药复配组合物。江苏龙灯化学有限公司相关专利技术主要涉及苯唑草酮与灭草松、氯氟吡氧乙酸等复配, 合肥星宇化学有限责任公司相关专利技术主要涉及苯唑草酮与唑嘧磺草胺、含酰嘧磺隆等复配。
二、嘧苯胺磺隆
嘧苯胺磺隆是由意大利意赛格公司 (ISAGRO RICERCA) 开发的除草剂, 英文通用名称为orthosulfamuron, 中文化学名称为1- (4, 6-二甲氧基嘧啶-2-基) -3-[2- (二甲基氨基甲酰基) 苯氨基磺酰基]脲, 英文化学名称:2-[[[[[ (4, 6-dimethoxy-2-pyrimidinyl) amino]carbonyl]-amino]sulfonyl]amino]-N, N-dimethylbenzamide或1- (4, 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) -3-[2- (dimethyl-carbamoyl) phenylsulfamoyl]urea;CAS号为213464-77-8, 化学结构式如图6所示。
图6 嘧苯胺磺隆分子结构
意赛格公司通过两项专利族组合保护了嘧苯胺磺隆原药化合物及其复配组合物。其中原药保护化合物为IT970554, 中国同族专利为CN1129585, 专利申请号为98804124.3, 专利名称为具有除草活性的氨基磺酰脲类化合物, 专利申请人为佛萨罗里斯卡公司。该专利于1998年3月9日申请, 2003年12月获得授权, 此后在2011年专利权人变更为伊萨格罗股份公司, 2012年专利持有人变更为ISEM有限责任公司, 2014年专利权人变更为日本农药株式会社。
在原药化合物中, 意赛格公司针对包括嘧苯胺磺隆在内的氨基磺酰脲类化合物主要骨架结构进行了保护, 同时要求保护含有该类化合物的农药复配及其作为除草剂的应用。另外要求保护氨基磺酰脲类化合物的制备方法, 合成路线为杂环芳胺先与卤磺酰基异氰酸酯反应, 得到中间体卤磺酰脲, 在惰性有机溶剂条件下, 与苯胺类化合物继续反应生成产品。
原药化合物同族专利还包括EP971902, US6329323, WO9840361, DE69803048, JP2001516347, ID22748, AU9868306, ATE211133, DK971902, ES2165151, PT971902, KR20000076184, OA11157, CU22862, VN3507, BR9808327, 可见意赛格公司在欧盟、美国、德国、日本等多个国家或地区进行了战略布局, 提前在相关农药市场对嘧苯胺磺隆原药申请行政保护。
意赛格公司还通过欧洲专利EP2094043保护包含嘧苯胺磺隆原药组分的农药复配组合物, 目前该专利及其同族专利已经在欧盟、美国、加拿大、日本等国家或地区获得授权, 但是其中国同族专利号CN101578046已经被驳回, 在中国未能得到授权。
本文中通过检索自2010年1月1日以来申请的、以嘧苯胺磺隆为主要组分之一的农药复配制剂相关中国专利, 汇总了不同专利申请人的专利申请数量并依次排名 (如图7所示, 其中纵坐标表示专利申请数量/件) , 从图中数据可知, 全部申请人中, 拜耳公司专利申请数量最多, 为11件, 其技术主要涉及嘧苯胺磺隆与多个农药化合物进行复配制备农药组合物, 例如专利CN102186346包含被二甲氧基三嗪基取代的二氟甲磺酰苯胺的除草结合物;其次为巴斯夫, 提交了6件专利申请, 主要涉及嘧苯胺磺隆与ACC抑制剂、嗪类等多化合物复配;广东中讯农科拥有5件专利申请, 涉及嘧苯胺磺隆与氰氟草酯、嘧草醚、嘧啶肟草醚、丙炔噁草酮等复配, 例如专利CN103960268一种含有丙炔噁草酮和嘧苯胺磺隆的除草组合物以及专利CN104430448一种含有嘧苯胺磺隆和嘧啶肟草醚的农药组合物。
陶氏益农拥有4件专利申请, 主要涉及嘧苯胺磺隆与多个农药化合物的复配, 例如专利CN104640445包含4-氨基-3-氯-5-氟-6- (4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基) 吡啶-2-羧酸的除草组合物;北京燕化永乐生物公司提交了3件专利申请, 相关技术主要涉及嘧苯胺磺隆与氟酮磺草胺、环酯草醚等进行复配, 例如专利CN104770382一种除草组合物;联保作物科技公司提交了2件专利申请, 技术内容主要涉及嘧苯胺磺隆与丙草胺或丁草胺等农药品种复配, 例如专利CN103229776一种稻田除草组合物及其制剂。
图7 部分企业以嘧苯胺磺隆为主要组分的复配制剂的相关专利数量
三、甲氧苄氟菊酯
甲氧苄氟菊酯是由住友化学工业株式会社推出的杀虫剂, 其英文通用名称为metofluthrin, 中文化学名称为2, 3, 5, 6-四氟-4- (甲氧基甲基) 苄基-3- (1-丙烯基) -2, 2-二甲基环丙烷羧酸酯, 英文化学名称为[2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4- (methoxymethyl) phenyl]methyl-2, 2-dimethy-3-prop-1-enyl-cyclopropane-1-carboxylate。
图8 甲氧苄氟菊酯分子结构
经过数据检索, 住友化学工业株式会社为保护甲氧苄氟菊酯共计布局17项专利申请 (专利族) , 共计86件专利, 累计在全球22个国家进行专利布局, 范围覆盖美国、加拿大、中国、日本、澳大利亚、巴西、阿根廷、印度、德国、英国、法国等多个国家。
全部专利申请中, 涉及甲氧苄氟菊酯的有1项, 合成方法类保护1项, 应用保护3项, 其他为农药复配保护, 共计12项。
住友化学工业株式会社通过JP199845004保护甲氧苄氟菊酯原药化合物, 其中国同族专利为CN1151116, 专利申请日为1999年2月24日, 专利申请号为99102363.3, 专利名称为酯化合物, 该专利于2004年5月26日获得授权。专利中针对苯基取代物、酯基、二甲基丙烷基以及烯烃形成的骨架结构进行了保护, 对甲氧苄氟菊酯原药化合物形成包围。同时该专利还要求保护含有该类化合物的全部农药复配、作为杀虫剂的应用以及作为农药的使用。该专利中还公开了甲氧苄氟菊酯的合成方法, 合成路线如图9所示。
图9 甲氧苄氟菊酯的合成路线
图1 0 甲氧苄氟菊酯的一种新的合成方法
住友化学工业株式会社还通过专利CN1144778要求保护一种利用镧系金属醇化物高温条件下催化合成甲氧苄氟菊酯类化合物的方法, 其中公开了甲氧苄氟菊酯的一种新的合成方法, 具体合成原料及方法如图10所示, 反应中采用镧系金属醇化物作为催化剂, 有效提升了产品收率, 达到90%以上。
此外, 住友化学工业株式会社还通过专利BRPI0901763、CN102665420、JP2012144524、US2014205548等, 重点保护了甲氧苄氟菊酯的农药复配组合物和使用范围。通过多项专利组合, 有效形成了针对甲氧苄氟菊酯原药的多层次保护体系。
通过检索自2010年1月1日以来申请的、以甲氧苄氟菊酯为主要组分之一的农药复配制剂相关中国专利, 本文汇总了不同专利申请人的专利申请数量并依次排名 (如图11所示, 其中数字表示专利申请数量/件) , 从图中数据可知, 2010年以来, 巴斯夫提交的甲氧苄氟菊酯相关中国专利申请数量最多, 达到10件, 其技术主要涉及甲氧苄氟菊酯与吡唑或唑啉类化合物复配, 例如专利CN102905528, 专利名称为农药混合物;拜耳公司提交了5件专利申请, 主要涉及与乙虫腈、噻唑类化合物进行复配, 例如专利CN101801196一种具有杀昆虫和杀螨性质的活性化合物结合物;陶氏益农提交了5件专利申请, 主要涉及甲氧苄氟菊酯与用于杀虫杀螨组合物制备农药复配组合物, 例如专利CN106458860一种杀虫组合物和与其相关的方法;江苏扬农拥有2件专利申请, 主要涉及甲氧苄氟菊酯与溶剂混合制备杀虫喷雾剂, 例如专利CN104273120一种杀虫喷雾剂。
图11 部分企业以甲氧苄氟菊酯为主要组分的复配制剂的专利申请数量