四氯虫酰胺(tetrachlorantraniliprole)实验代号为SYP-9080，由沈阳中化农药化工研发有限公司研发，于2014年上市，是我国首个具有自主知识产权的双酰胺类杀虫剂产品。四氯虫酰胺与氯虫苯甲酰胺作用机理一致，以鱼尼丁受体(ryanodine receptors)为作用靶标，通过激活受体钙通道而引发胞内Ca²⁺大量释放，导致昆虫肌肉收缩、麻痹进而死亡，用来防治水稻上的二化螟、稻纵卷叶螟等，以及蔬菜上的小菜蛾、菜青虫等鳞翅目害虫。

2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺是制备四氯虫酰胺的关键中间体之一，其合成是四氯虫酰胺合成工艺的难点之一。2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的主要合成方法有2种，分别以靛红酸酐或邻氨基苯甲酸为起始原料。

靛红酸酐法：以靛红酸酐和一甲胺水溶液反应合成2-氨基-N-甲基苯甲酰胺，2-氨基-N-甲基苯甲酰胺与二氯海因等氯化试剂反应合成2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺。反应方程式见图1。

邻氨基苯甲酸法：以邻氨基苯甲酸与NCS反应合成2-氨基-3,5-二氯苯甲酸，2-氨基-3,5-二氯苯甲酸与三光气反应合成5-氨基-6,8-二氯-2H-苯并[d][1,3] 嗪-2,4(1H)-二酮，其再与一甲胺反应合成2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺。反应方程式见图2。

上述2种方法中，邻氨基苯甲酸法的合成路线较长，使用的氯化剂NCS价格高，三光气安全风险大，导致产品生产成本高且存在安全隐患，故该合成路线被靛红酸酐法所取代。靛红酸酐法较邻氨基苯甲酸法具备较大优势，但也存在氯化剂二氯海因原料价格高且副产海因及含海因废水，导致三废量大且不易处理等问题。

为了探索2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的新合成方法，在总结现有文献的基础上，使用邻氨基苯甲酸甲酯与双氧水及盐酸氯化反应合成2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯，2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯与一甲胺反应合成2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺。此方法操作简单，原料价格便宜，三废量少，适合工业化生产。

一、实验部分

1. 试剂和仪器

邻氨基苯甲酸甲酯(99%)、一甲胺水溶液(30%)、盐酸(30%)、双氧水，国药集团化学试剂有限公司。气相色谱，色谱柱Agilent HP-5(30 m×0.32mm，0.25μm)；Thermo Fisher U3000高效液相色谱仪，色谱柱AgilentZOBBAXSB-C18(150mm×4.6mm，5.0μm)；Thermo ScientificTM Q ExactiveTM Focus液质联用仪；核磁共振波谱仪(Jeol JNM-ECZ600R 600 MHz)，千分之一天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)。

2. 2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯的合成

在装有机械搅拌的反应瓶中加入氯仿100mL，开动搅拌，加入邻氨基苯甲酸甲酯15.3g(99%，0.1mol)，滴加盐酸水溶液36.5g(30%，0.3mol)，继续滴加双氧水31.7g(30%，0.28mol)，冰水浴控制反应温度在5~10℃，滴加完毕在此温度下保温反应4h。反应完毕静置、分层，有机层减压脱净溶剂后得黄色油状液体2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯21.9 g，含量97%，收率96.6%(见图3)。

3. 2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺的合成

在装有机械搅拌的反应瓶中加入甲醇100mL，开动搅拌，加入一甲胺水溶液18.6g(30%，0.18mol)，继续加入2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯22.7 g(97%，0.1mol)，升温至60℃，反应6h。

降温至室温，静置、分层，有机层脱净溶剂得灰白色固体2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺21.5g(见图4)，含量98%，收率96.0%，熔点152~154℃。1H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：7.32(d，J=2.2Hz，1H)，7.20(d，J=2.3Hz，1H)，6.05(s，2H)，2.96(d，J=4.6 Hz，3H)。进一步合成四氯虫酰胺纯度达98%以上。

二、结果与讨论

1. 2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯的合成

（1）物料的配比对反应收率的影响

在其他条件与1.2中相同的情况下，考察原料邻氨基苯甲酸甲酯(1)与盐酸和双氧水在不同比例下反应的收率，见表1。

表1的结果表明：在该反应条件下邻氨基苯甲酸甲酯与盐酸及双氧水的摩尔比对反应的收率影响较大，随着盐酸及双氧水摩尔比增加，化合物的收率增加，邻氨基苯甲酸甲酯与盐酸及双氧水的摩尔比1∶3.0∶2.8时，收率为96.6%，继续增加收率变化不明显。

（2）反应时间对反应收率的影响

在n(邻氨基苯甲酸甲酯)∶n(盐酸)∶n(双氧水)=1∶3.0∶2.8且其他反应条件不变时，考察反应时间对反应收率的影响，见表2。

表2的结果表明：在该反应条件下，随着反应时间的增加，目标化合物的收率逐渐提高，当反应时间达到240min时，收率达到96.5%，继续增加反应的时间，对收率的影响不明显。

2. 2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺

（1）物料的配比对反应收率的影响

在其他条件与1.3中相同的情况下，考察中间体2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯(2)与一甲胺水溶液在不同比例下所得产品的收率，见表3。

表3的结果表明：在该反应条件下2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯与一甲胺水溶液的摩尔比对反应的收率影响较大，随着一甲胺水溶液摩尔比增加，化合物的收率增加，当2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯与一甲胺水溶液摩尔比1∶1.8时，收率为96.0%，继续增加收率变化不明显。

（2）反应温度对反应收率的影响

在n(2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯∶) n(一甲胺水溶液)=1∶1.8，考察反应温度对反应收率的影响，见表4。

表4的结果表明：在该反应条件下，反应温度对目标化合物收率影响较大，温度过低或过高收率均下降，当反应时温度在60℃时，收率最高，达到96.0%。

三、结论

2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺作为四氯虫酰胺重要中间体之一，优化其合成工艺，开发一种收率高、成本低、三废少、适合工业化生产的工艺方法是降低四氯虫酰胺成本，提高市场竞争力的关键。实验以邻氨基苯甲酸甲酯、盐酸及双氧水原位氯化合成2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯，2-氨基-3,5-二氯苯甲酸甲酯与一甲胺反应制备2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺，2步总收率92.7%，产品纯度98%。合成方法工艺简单、三废量少、收率高、原料成本低，适合大规模生产，该工艺已申请专利。