农药代谢物的制备不仅为登记工作提供了可行性支持，同时为原药工艺路线提供了技术参考。
20世纪末，对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶HPPD确定为除草剂的新靶标，也是目前最重要的除草剂靶标之一。苯唑草酮(Topramezon)是由德国巴斯夫公司发现和开发的第一个苯甲酯吡唑酮类除草剂，属于HPPD类抑制剂，HPPD是一种存在于各种生物体内，包含并依靠Fe2+起配位作用的非血红素氧化酶。
苯唑草酮代谢物T319的化学名称为4-[2-甲基-3-氰基-4-甲基磺酰基]-1-甲基-5-羟基-1H-吡唑，因需要引入氰基，目前主流路线是以氰化物为原料，发生苯环上取代反应，合成路线复杂，所用药品危险且毒性较大，不适合大量制备。与此同时，避免利用插羰反应合成目标产物，插羰反应不仅需要使用毒性大且难以操作的CO气体，同时贵金属的使用和回收再生等也增加了生产成本。因此，开发一种原料安全易得、合成路线简单的工艺路线，是本领域亟待解决的问题。
本研究以化合物2-甲基-3-羧基-6-甲磺酰基苯甲醛肟(Ⅰ)与碱反应生成中间体2-甲基-3-羧基-6-甲磺酰基苯腈(Ⅱ)，经分离提纯后在缩合剂和缚酸剂的作用下与化合物1-甲基-5-羟基吡唑(Ⅲ)生成苯唑草酮代谢物T319(Ⅳ)(图1)。
图1 T319合成反应方程式
50 g(0.19 mol)化合物 Ⅰ 溶于100 g 1,2-二氯乙烷中，加入20 g (0.15 mol)质量含量30%液碱，温度设定65 ℃，保温4 h, 后分液，上层为有机相，有机相70 g水洗一次，水相50 g 1,2-二氯乙烷洗一次，合并有机相，有机相用100 g质量含量10%的盐酸水溶液洗涤两次，100 g水洗两次，后将有机相减压浓缩至不出馏分，加入少量甲醇分散，放置过夜析出固体，抽滤，少量甲醇洗涤，烘干后得到42.55 g中间体 Ⅱ 粉色固体，质量含量为97.2%，收率为90.8%。
反应瓶加40 g(0.16 mol)中间体 Ⅱ、100 g 1,2-二氯乙烷、17.9 g(0.18 mol)化合物 Ⅲ、55.3 g(0.40 mol)碳酸钾，搅拌均匀后滴加22.0 g(0.19 mol)甲基磺酰氯，控温50 ℃,滴加完毕后保温1 h, 分别加入100 g水洗涤3次，后负压浓缩近干，加入100 g甲醇降温析出，抽滤，少量甲醇洗涤，得到45.9 g黄色固体，质量含量98.2%，收率88.2%。
苯唑草酮代谢物T319的制备方法，以2-甲基-3-羧基-6-甲磺酰基苯甲醛肟为初始原料，1,2-二氯乙烷为反应溶剂，控温65 ℃,反应4 h, 与液碱发生不均相脱水反应，经分离提纯后得到中间体2-甲基-3-羧基-6-甲磺酰基苯腈，质量含量97.2%，收率90.8%。后与1-甲基-5-羟基吡唑反应，以1,2-二氯乙烷为反应溶剂，碳酸钾为缚酸剂，甲基磺酰氯为缩合剂，控温50 ℃,反应1 h, 经分离提纯后得到代谢物4-[2-甲基-3-氰基-4-甲基磺酰基]-1-甲基-5-羟基-1H-吡唑，质量含量98.2%，收率88.2%。
用液相色谱检测中间体及代谢物产品含量。同时，使用核磁氢谱及碳谱验证了其分子结构。提供的制备方法的原料易得，步骤简单，操作便捷，实验过程可控，无需苛刻的反应环境，条件温和，工艺易于实现，实现了苯唑草酮代谢物的大量制备，能够充分满足农药登记的样品量需求。
本文作者：吕祥超; 仝亚飞; 姜荣猛; 等（山东亿盛实业股份有限公司）