1962年卡逊的科普巨著《Silent Spring》激起了人们对杀虫剂等农药应用对人类健康及生态环境威胁的强烈关注。2018年美国科学院院士Fred Gould等在国际顶刊Science发文称：“杀虫剂抗性的邪恶进化（wicked evolution）正在以空前的速度发展，并将超过人类的技术创新，进而持续威胁着公共健康、生态安全与农业生产”。因此，人类对于杀虫剂抗性治理问题仍长期面临巨大挑战。
进化生物学认为，抗药性进化常伴随着适合度代价。Ffrench-Constant 等在Fisher预测理论基础上提出“抗性昆虫在解除杀虫剂选择压后可能会携带适合度代价”。明确抗药性适合度代价是昆虫抗药性治理的基本前提，若抗药性昆虫存在适合度代价，则可利用不同类型杀虫剂轮用或混用的方式进行抗性治理。因此，揭示昆虫抗药性及适合度代价机制是抗性治理的重要基础。在过去几十年，昆虫抗药性机制已取得诸多突破，而抗性适合度代价机制及其进化权衡机制一直悬而未决。
图1 GPCR-MAPK信号级联参与烟粉虱抗药性及生殖代价的进化权衡机制模式图
近日，中国农业科学院张友军研究员团队在国际顶刊PNAS上在线发表了题为“GPCR-MAPK signaling pathways underpin fitness trade-offs in whitefly”的研究论文。该研究报道了由G蛋白偶联受体（GPCR）触发的MAPK信号通路在烟粉虱对新烟碱类药剂广谱抗性及其生殖代价之间权衡的双重作用机制（图1）。该项研究系统全面地解析了困扰昆虫学家数十年关于“昆虫抗药性演化与其适合度代价权衡机制”的科学难题，为世界灾难性害虫防治及全球杀虫剂抗性治理提供了新思路。
首先，论文作者揭示了MAPK信号通路关键组件p38与ERK激酶能够激活转录因子CREB磷酸化，进而促进关键解毒酶P450基因CYP6CM1高表达，从而导致田间烟粉虱对新烟碱类药剂的广谱抗性机制（图2）。
图2 MAPK-CREB-CYP6CM1模块介导烟粉虱对新烟碱类药剂广谱抗性
进而，研究者发现上述抗性机制下烟粉虱在生殖方面存在显著的适合度代价，主要表现为抗性烟粉虱较敏感表现出卵巢发育异常。通过大规模基因定量筛选及多种功能验证实验，作者明确了卵子发生基因Ex、Va、Bg与Vg低表达在烟粉虱抗药性生殖代价中具有重要作用（图3）。
之后，论文作者发现MAPK信号通路的p38及ERK激酶能够负调控卵子发生基因Ex、Va、Bg低表达，说明MAPK信号路径因其基因“多效性作用”能够作为分子开关（molecular switch）参与调控烟粉虱抗药性及生殖适合度代价（图4）。
图3 卵子发生基因Ex，Va，Bg与Vg介导了烟粉虱对新烟碱类药剂广谱抗性的生殖代价
图4 MAPK信号路径负调控卵子发生基因Ex、Va、Bg导致抗性生殖代价
接着，论文研究者探讨了MAPK信号路径调控调控卵子发生基因Ex、Va与Bg的精细机制，他们筛选获得三个靶基因的通用转录因子CncC基础上，通过双荧光素酶、EMSA、ChIP-qPCR、IP、Y2H、体外磷酸化检测、Phos-tag等技术手段系统解析了p38与ERK激酶能与转录因子CncC直接互作并激活其磷酸化，从而抑制Ex、Va与Bg基因低表达导致抗性生殖代价的顺反式调控机制（图5）。
图5 MAPK p38/ERK激活转录因子CncC磷酸化进而负调控卵子发生基因导致烟粉虱抗药性生殖代价
最后，该团队试图探究MAPK信号路径的激活机制。他们发现细胞重要跨膜受体GPCR蛋白NPFF2能够直接与p38与ERK激酶互作，并激活其磷酸化以触发MAPK信号级联，从而参与了所述烟粉虱抗药性及其生殖代价的权衡。有趣的是，论文作者发现p38与NPFF2存在正反馈调节环（feedback loop）能够持续激活MAPK信号通路，进而促进了烟粉虱对新烟碱类药剂抗性演化，但同时也导致烟粉虱产生了显著的生殖代价（图6）。
该研究论文获得美国科学院院士 Fred Gould的点评，认为该工作开辟了昆虫抗药性研究的新领域（break new ground），并对不同领域研究者提供了重要的参考价值（important to researchers in a number of disciplines）。
近年，张友军研究员团队在烟粉虱化学杀虫剂抗性领域里取得了一系列突破性的研究成果。在前期的研究中，该团队发现MAPK信号途径激活转录因子CREB从而调控关键抗性P450基因表达导致烟粉虱形成新烟碱类杀虫剂抗性（PNAS，2020）；并率先揭示了由m6A表观遗传修饰调控的烟粉虱新烟碱类杀虫剂抗性机制（Sci. Adv.，2021）；近期发现靶标受体nAChR β1亚基双位点突变引起的烟粉虱新烟碱类杀虫剂广谱抗性机制（PLoS Genet.，2024）；该研究工作开辟了昆虫抗药性研究的新领域，尤其在昆虫抗药性适合度权衡机制方面取得了里程碑式的研究进展（PNAS, 2024）。
图6 G蛋白偶联受体（GPCR）NPFF2参与了烟粉虱对新烟碱类药剂广谱抗性及其生殖代价的权衡
该研究的第一单位为中国农业科学院蔬菜花卉研究所，张友军研究员、杨鑫研究员为论文通讯作者，博士后付步礼为论文第一作者，博士后梁金金、杜田华及博士生胡津瑜、谭奇美为本文共同第一作者。该论文合作单位包括：中国热带农业科学院、长江大学、湖南农业大学、湖南农科院等多家单位。本研究得到了国家自然科学基金委优青项目、创新群体项目、面上项目、青年基金及中国农业科学院科技创新工程等项目资助。